163268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-amino-2,2-dimetil-penam-3 alfa-karbonsav előállítására
7 163268 8 *2,2-dimetil*penam-3ai karbonsavat (az elméleti hozam 70,5%-a) kapunk; [afé =276° (c =0,5, 0,1 n sósavban). 3. példa 6,4 ml (0,05 mól) N,N-dimetil-anilint, majd 3,6 ml (0,05 mól) ácetilkloridot 10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 18,65 g (0,05 mól) 6ß-fenilacetamido-2,2-dimetiI-penam-3«->karbonsav-káliumsó 150 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához. A szuszpenziót ezután 10 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd — 5 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 6,34 ml (0,05 mól) N,N-dimetilanilint és 11,45 g (0,055 mól) foszforpentakloridot. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, ezalatt a hozzáadott foszforpentaklorid teljesen feloldódik. Az elegyet további keverés közben —30 °C-ra hűtjük és 2 perc alatt hozzáadunk 115 ml előzetesen —40 °C-ra hűtött n-butänölt, ügyelve, hogy a reakcióelegy hőmérséklete eközben ne emelkedjék — 20 °C fölé. Az oldatot — 20 °C hőmérsékleten még egy óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 100 ml vizet, amely 2,67 ml (0,05 mól) tömény kénsavat tartalmaz. Az elegyet még 30 percig keverjük — 20 °C hőmérsékleten, majd 10 °C-ra hagyjuk félmelegedni, pH-értékét 0,88 fajsúlyú ammóniumhidroxiä"Oldat hozzáadásával 4,0-ra állítjuk, a szuszpenziót 90 percig hűtőszekrényben állni hagyjuk, azután leszűrjük. Ilymódon 7,92 g 6/3-amino-2,2-dimetil-penam-3akarbonsavat (az elméleti hozam 73 %-a) kapunk, [a]g = = 273° (c =0,5, 0,1 n sósavban). 4. példa A 3. példában leírt módon dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy a végső vizes hidrolízist 0 °C hőmérsékleten egy óra hosszat végezzük. Ilymódon 8,38 g 6ß-amino-2,2*dimetil-penam-3a-karbonsavat (az elméleti hozam 77,5 %-á) kapunk; [oc]g = 270° (c = 0,5, 0,1 n sósavban). 5. példa 37,25 g (0,1 mól) 6ß-fenilacetamido-2,2-dimetilpénam^3«^karbonsav-káliumsót 300 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, e szuszpenziót —25 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadunk 0,6 ml (0,005 mól) N,N-dimetilanilint és 8,4 ml (0,104 mól) klórecetsav-kloridot. Az elegyet — 20 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd lehűtjük —40 °C-ra és 25,4 ml (0,2 mól) N,N-dimetilanilint, azután 22,9 g (0,11 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá. A szuszpenziót — 30 °C hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd - 35 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk 230 ml - 35 °C-ra hűtött n-butanolhoz. Az elegy hőmérsékletét — 20 °C-fä hagyjuk emelkedni, majd ezen a hőmérsékleten egy óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 20 ml tömény sósav és 180 ml víz elegyét adjuk hozzá és az így kapott kétfázisú elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakcióelegy pH-értékét 0,88 fajsúlyú vizes ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával 2,2-re emeljük és beoltjuk 0,30 g 6ß-dimetil-penam-3oc-karbonsavval. Ezután további vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá 4,0 pH-érték eléréséig, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtve egy óra hosszat állni hagyjuk, azután leszűrjük. 16,09 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavat (az elméleti hozam 73,0 %-a, a beoltásra alkalmazott mennyiség leszámításával) kapunk; [a]D = + 272,5° (6 = 1, 0,1 n sósavban). 6. példa 37,25 g (0,1 mól) 6ß-fenilacetamido-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsav-káliumsót 300 ml vízmentes meti-5 lénkloridban szuszpendálunk, a szuszpenziót —25 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadunk 0,6 ml (0,005 mól) N,N-dimetilanilint, majd 8,75 ml (0,11 mól) klórecetsavkloridot. Az elegyet —20 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, azután lehűtjük 10 -45 °C-ra és 25,4 ml (0,2 mól) N,N-dimetilanilint, majd 22,9 g (0,11 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá. A szuszpenziót — 30 °C- hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, azután lehűtjük — 50 °C-ra és 2 perc alatt hozzáadjuk 240 ml metanol és 135 ml metilén-15 klorid — 50 °C hőmérsékletre lehűtöttelegyéhez, keverés közben, ügyelve, hogy a hozzáadás folyamán a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék — 40 °C fölé. Az elegyet — 40 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 20 ml tömény sósav és 180 ml víz elegyét adjuk hozzá. 20 Az így kapott kétfázisú elegyet 0 °C-on 20 percig keverjük, majd a reakcióterméket az 5. példában leírt módon elkülönítjük. Ilymódon 16,30 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavat (a beoltásra felhasznált termék leszámításával, az elméleti hozam 74,0 %-a) kapunk, 25 amelynek fajlagos forgatóképessége [<x]D = + 269° (c = 1, 0,1 n sósavban). 7. példa 30 18,65 g (0,05 mól) 6ß-fenilacetamido-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsav-káliumsót 150 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk és e szuszpenziót — 25 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 0,3 ml (0,0025 mól) N,N-dimetilanilint, azután 5,02 ml 35 (0,052 mól) diklórecetsav-kloridot. Az elegyet -20 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd lehűtjük — 40 °C-ra és 12,7 ml (0,1 mól) N,N-dimetilanilint, azután pedig 11,45 g (0,055 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót —30 °C hőmérsékleten 40 egy óra hosszat keverjük, azután lehűtjük —40 °C-ra és hozzáadjuk 120 ml metanol és 70 ml metilénklorid — 40 °C hőmérsékleten kevert elegyéhez. Az elegyet — 30 °C-on további 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 10 ml tömény sósav és 90 ml víz elegyét. A kapott 45 kétfázisú elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd az 5. példában leírt módon elkülönítjük a terméket. 7,84 g 6ß-arnino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavat kapunk (a beoltásra felhasznált anyagmennyiség figyelembevételével számított elméleti hozam 71,1 %-a); 50 [a]D = + 269° (c = 1, 0,1 n sósavban). 8. példa A 7. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy a — 30 °C hőmérsékletre lehűtött 55 iminoklorid-oldatot keverés közben 115 ml előzetesen — 35 °C-ra lehűtött n-butanolhoz adjuk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük —30 °C hőmérsékleten, majd 100 ml vizet adunk hozzá, amely 1,37 ml (0,027 mól) tömény kénsavat tartalmaz. A kapott kétfázisú elegyet 60 0 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd a terméket az 5. példában leírt módon elkülönítjük. Ilymódon 9,63 g 6ß-amino-2,2-dimetü-penam-3<x-karbonsavat kapunk (a beoltásra felhasznált termék-mennyiség figyelembevételével számított elméleti hozam 87,7 %-a); 65 [a]D = + 273,5° (c = 1, 0,1 n sósavban). 4
