163251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savamidok előállítására

5 163251 6 V. táblázat Állatfaj Vegyület LD50

mg/kg per os Egér „Izopropilamid" 5000 Clofibrate 2290 Patkány „Izopropilamid" 5000 Clofibrate 1800 Megjegyzések: A megadott LD50

értékek a kezelést követő 7. napra vonatkoznak. Vegyületeinket önmagukban vagy egyéb biológiailag hatásos és/vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel/ szerekkel társítva, a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, adalék-, és segédanyagok felhasználásával kapszula, tabletta, drazsé, kúp, oldat, emulzió vagy szuszpenzió stb. alakú gyógyszerré alakíthatjuk. Vivőanyagként megfelel a víz, zselatin, különböző cukrok (laktóz, glukóz, vagy szacharóz), keményítők (búza, rizs vagy kukorica), sztearinsav és sói (pl. kalcium vagy magnézium-só), talkum, különböző növényi olajok, sztearilalkohol, benzilalkohol, tragakanta, arabgumi, propilénglikol vagy más vivőanyag, amely kompozíció készítésére szokásos és alkalmas. Adalékanyagok, tartósító, stabilizáló, nedvesítő, felületaktív, színező és ízesítő ágensek, stb. is szerepelhetnek az összetételben. A kompozíciók a gyógyszerkészítésben szokásos standard módszerekkel készíthetők. Az orális, rektális, szubkután, intramuszkuláris vagy parenterális gyógyszerforma célszerűen 10—200 mg adagban tartalmazza a vegyületeket. Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa. Bisz-(p-klór-fenoxi)-ecetsav-N-izopropil-amid. 80,0 g (0,47 mól) diklóracetil-izopropilamidot reagáltattunk 128,5 g (1,00 mól) p-klórfenolból 23,0 g fémnátriummal készítettnátrium-p-klór-fenoláttal 450 ml abszolút etanol os oldatban. A reakciót 1 l-es fémautoklávban hajtottuk végre. A reakciót 100—110 °C-on végeztük 8 órán át, a nyomás 2—3 atm. volt. Ezután jegesvízben hűtöttük a reakcióelegyet, majd szűrtük és kloroformmal mostuk. A szűrőn 50 g nátriumklorid maradt vissza (kb. 90%). A kloroformos és etanolos anyalúgokat bepároltuk és a maradékot etanolból átkristályosítottuk. A termék súlya 132 g (78%), olvadáspontja 109—111 °C volt. Analízis: C H Cl N Számított: 57,64% 4,84% 20,02% 3,95% Talált: 57,85% 5,05% 20,20% 4,13% 2. példa. Bisz-(p-klór-fenoxi)-ecetsav-N-izopropil-amid. 57,2 (0,40 mól) diklórecetsav-metilésztert 400 ml abszolút etanolban reagáltattunk 105,3 g (0,82 mól) p-klór-fenolból 18,8 g (0,82 g -atom) fémnátriummal készített nátrium-p-klór-fenoláttal, valamint 29,5 g (0,50 mól) izopropilaminnal zárt rendszerben, fémautoklávban. A reakcióelegy hőmérsékletét 100—110 °C-on tartottuk 8 órán át, a nyomás 3—6 atm. volt. Ezután lehűtöttük a keveréket és a kivált nátriumkloridot szűrtük. Utóbbi súlya 39 g (kb. 83 %). Az alkoholos szűrletet bepároltuk, majd 100 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldattal kevertük. Kristályos termék keletkezett. Súlya 110 g volt. Etanolból átkristályosítva és 5 csontszénnel derítve 106 g (75%) terméket kaptunk. Olvadáspontja 108—109 C

C volt és azonosnak bizonyult az 1. példában kapott végtermékkel. 3. példa. 10 Bisz-(p-klór-fenoxi)-ecetsav-N,N-diizopropil-amid. 105,3 g (0,82 mól) p-klór-fenolból abszolút etanolban 18,8 g (0,82 g -atom) fémnátriummal sót képeztünk, majd ehhez 20 °C-on 50,6 g (0,50 mól) diizopropilamint és 57,2 g (0,40 mól) diklórecetsav-metilésztert adtunk. A reakciót zárt rendszerben, fémautoklávban hajtottuk végre. A reakcióelegy hőmérséklete 100—110 °C, s a reakcióidő 8 óra volt. A végterméket a 2. sz. példában megadott módon különítettük el, majd etanolból átkristályosítottuk. A termék olvadáspontja 97—99 C

C volt. Súlya: 111 g (70%). Analízis: C H Cl N * Számított: 60,50% 5,83% 17,87% 3,53% Talált: 60,23% 5,41% 17,64% 3,27% 4. példa. 0 Bisz-(p-klór-fenoxi)-ecetsav-N-izobutil-amid. 36,57 g (0,50 mól) izobutilamint reagáltattunk 57,2 g (0,40 mól) diklórecetsav-metilészterrel, valamint 105,3 g (0,82 mól) p-klór-fenolból 18,8 g (0,82 mól) fémnátrium-35 mai 400 ml abszolút etanolban készített nátrium-p-klór-fenoláttal. A reakciót zárt rendszerben, fémautoklávban végeztük 8 óra alatt 100—110 °C-on. A nyomás 3—6 atm. között volt. Ezután a reakciókeveréket lehűtöttük és szűrtük a kivált nátriumkloridot. Súlya 4Q 42 g volt. Az alkoholos szűrletet bepároltuk, majd 5%-os nátriumhidroxid-oldattal kezeltük; kristályos termék keletkezett. Súlya etanolból való átkristályosítás után 117,8 g (80%) volt. Olvadáspontja: 97—99 °C. 45

Analízis: C H Cl N Számított: 58,65% 5,17% 19,20% 3,79% Talált: 58,75% 5,68% 19,35% 3,51% 50 5. példa Bisz-(p-klór-fenoxi)-ecetsav-N,N-di-(n-butil)-amid. 57,2 g (0,40 mól) diklórecetsav-metilésztert 400 ml abszolút etanolban reagáltattunk 105,3 g (0,82 mól) 55 p-klór-fenolból 18,8 g (0,82 g-atom) fémnátriummal készített nátrium-p-klór-fenoláttal, valamint 64,6 g (0,50 mól) di-(n-butil)-aminnal zárt rendszerben, fémautoklávban. A reakcióelegy hőmérsékletét 100—110 °C-on tartottuk 8 órán át. A nyomás 3—6 atm. volt. 60 Ezután hűtöttük a reakciókeveréket és szűrtük a kivált nátriumkloridot. Az alkoholos szűrletet bepároltuk, majd 5 %-os nátriumhidroxid-oldattal kezeltük; kristályos termék keletkezett, melynek súlya 122,0 g (72%). Vizes-etanolos átkristályosítás után a termék analitikai-65 lag tiszta volt, olvadáspontja 112—116 °C. 3