163251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savamidok előállítására
3 163251 4 Az I. táblázatban 10 napos perorális kezelés összehasonlítási eredményeit adjuk meg. A vizsgálatokat dózisonként 10—10 hím patkányból álló csoporton végeztük. I. táblázat Szérum-koleSzérum %-os változás szterin triglicerid Vegyület Dózis KoleTriglimg%± s.e. mg%± s.e. szterin cerid Kontroll 158,4± 3,14 88,3 ± 6,68 ..Izopropilamid" 10,0 136,6+ 5,14 49,1 + 3,18-—13,7* —44,3* 30,0 109,0+ 5,27 41,0± 1,95 • —31,1* —53,4* 100,0 89,9 + 2,41 37,2+ 2,43 —43,2* —57,8* Kontroll 157,5 + 4,20 67,3 ± 4,47 Clofibrate 10,0 155,3± 4,93 77,6 ± 9,63 —1,3 + 15,2 30,0 145,0+ 2,25 63,9 + 3,91 —7,9 — 5,0 100,0 142,2± 3,16 42,1 ± 2,29 —9,7* —37,4* Megjegyzés: „Izopropilamid": bisz-(p-klór-fenoxi)-ecetsav-N-izopropilamid (a továbbiakban is) * statisztikailag szignifikáns változások. A szérum-koleszterin-szint változást Zlatkis és mts-i (J. Lab. Clin. Med. 41,486, 1953), a szérum-triglicerid-szintet pedig E. Van Handel és D. B. Zilversmit (J. Lab. Clin. Med. 50,152, 1957) módszerével végeztük, (s. e. itt és a továbbiakban standard hibát jelent.) A vegyület koleszterin-, és triglicerid-csökkentő hatása experimentális hyperlipaemiában alacsony dózisok esetén is megnyilvánul. A Triton WR-1339-cel (200 mg/kg i. v.) előidézett hyperlipaemiára gyakorolt hatása jobban érvényesül, mint a Clofibrate ilyen hatása. AII. táblázatban hím patkányokon végzett összehasonlító vizsgálatok eredményeit ismertetjük. II. táblázat Vegyület Dózis mg/kg Szérumkoleszterin mg% Szérumtriglicerid mg% %-os változás Kole- Trigliszterin cerid Kontroll „Izopropilamid" 0 10,0 30,0 300,0 247,5 227,8 1354,0. 742,5 539,1 -17,5 -24,1 -45,1 -60,1 Kontroll Clofibrate 100,0 300,0 364,0 378,3 351,3 1842,0 2051,0 1781,0 + 3,9 -3,5 + 11,3 -3,3 Megjegyzések: 10 napos perorális adás után a kezelést Triton WR—1339 standard dózisával (200 mg/kg i. v.) végeztük. A meghatározásokat a Triton-kezelés után 6 órával végeztük. Dózisonként 10—10 patkányt alkalmaztunk a kísérletekben. A szérum-koleszterin-, valamint szérum-triglicerid-szint meghatározásokat az I. táblázatnál megadott módszerekkel végeztük. Vegyületünk lipidcsökkentő hatásában a koleszterinbioszintézis gátlása játszik fontos szerepet. Máj- és szérumszinten egyaránt kifejlődik a C14 -acetát szabad 40 45 50 55 60 65 koleszterin-frakcióba való beépülésének gátlása. Mint a III. táblázatból látható, vegyületünk ebben a tekintetben is lényegesen meghaladja a Clofibrate hatását. III. táblázat szérum Vegyület Dózis DpN/mg specifikus aktivitás %-os változás mg/kg szérum koleszterin — s. e. máj szérum máj 10 15 20 25 30 35 Kontroll „Izopropilamid" Kontroll Clofibrate 11000+ 2796 5840± 579 — — 30,0 5780± 11300± 300,0 8540 ± 905 2980+ 1485 10160+ 733 2880± 421 —47,6*—49,2* 2307 — — 432 —24,2* —71,7* Megjegyzések: Per os előkezelt hímpatkányon mértük. Az állatoknak a vegyületeket 10 napon át adagoltuk. Ezután 50 [xCi C14 -acetátot injiciáltunk i. p. A meghatározásokat a kezelés után 2 óra múlva végeztük. Koleszterinkiválás és tisztítás Folch és mts-i szerint (J. Biol. Chem. 266, 947, 1957). Csoportonként 5—5 patkányt használtunk. * statisztikailag szignifikáns változások. Vegyületünk további értékes sajátsága, hogy a máj parenchyma-állományát növeli, a májsejtek száma és térfogata megnő. Májsúlynövelő hatása lényegesen alacsonyabb dózisok esetén nyilvánul meg, mint a Clofibrate-kezelés esetén. A IV. táblázatban vegyületünk hepatomegaliát okozó hatását szemléltetjük. IV. táblázat Vegyület Dózis mg/kg Májsúly g/100g testsúly + s. e. Májsúly változás %-ban Kontroll „Izopropilamid" 3,0 3,0 10,0 30,0 100,0 4,11±0,1 4,22±0,1 4,68+0,15 5,27+0,13 6,37+0,28 + 2,67 + 14,10* + 28,20* + 54,90* Kontroll 4,15+0,1 Clofibrate 10,0 4,07+01 - 1,90 30,0 4,28+0,08 + 3,13 100,0 5,05+0,14 + 21,60* 300,0 6,21+0,16 + 49,60* Megjegyzések: A közölt adatok hímpatkányok 10 napos per os kezelésének eredményei. * statisztikailag szignifikáns változások. A vegyület májmegnagyobbodását előidéző hatását nem kísérik sem a máj funkcionális próbáinak (SGOT, BSP, SGPT) kórossá válása, sem májkorosodásra utaló histopathológiai elváltozások. A vegyület májvédő hatását bizonyítja, hogy patkányokon csökkenti a hexobarbitál narkotikus hatását, növeli a brómszulfalein eliminációját a vérből és gátolja a széntetrakloriddal előidézett experimentális májkárosodást. A vegyületeink előnyös lipidszint csökkentő és májvédő biológiai hatásai perorálisan alacsony dózisoktól megnyilvánulnak, tehát a gastrointestinális traktusból jól felszívódnak. Egéren és patkányon igen kis toxicitást mutatnak, a toxicitási értékek mindkét állatfajon jóval kedvezőbbek a Clofibrate-nál. (1. V. táblázat). 2
