163239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-guanidinoalkil-tiofének előállítására

9 163239 10 keveréket dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A megfelelő szabad bázist kapjuk. 3. példa 6,78 g 3-tienilamint, 9,9 g 2-metilmerkapto-imidazolin-hemiszulfátot és 65 ml vizet kevertetés közben 6 órán át 100°-on tartunk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot forró metanolban felvesszük, az oldatot szűrjük és a szűrletet izopropanollal hígítjuk. A jeges hűtés után kapott csapadékot szűrjük, a maradékot etanollal trituráljuk és újra átkristályosítjuk metanol-izopropanol elegyből. A XI. képletű l-(3-tienil)-2,3-etilénguanidin-hemiszulfátot kapjuk, amely 183— 189°-on olvad. Hozam: 17 %. 4. példa 10 g l-(2,5-diklór-3-tienil)-2,3-dimetil-2-izotiokarbamidhoz 10%-os kénsavat adunk, míg az oldat pH-értéke 5 lesz. Az elegyhez 60 ml 40 %-os vizes metilaminoldatot és 100 ml metanolt adunk, majd 18 órán át 90°-on kevertetjük és 1 órán át visszafolyatás közben nitrogén-atmoszférában forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot izopropanollal trituráljuk és vízből átkristályosítjuk. A XII. képletű l-(2,5-diklór-3-tienil)-2,3-dimetilguanidin-hemiszulfátot kapjuk, amely (bomlás közben) 280°-on olvad. Hozam: 35%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 g 2,5-diklór-3-tienilklorid, 7 g hexametiléntetramin és 80 ml kloroform elegyét 4 órán át 45°-on kevertetjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az l-(2,5-diklór-3-tienil)-hexametilén-tetrarnmóniumkloridot kapjuk, amely 205—207°-on bomlás közben olvad. 10,6 g l-(2,5-diklór-3-tienil)-hexametilén-tetrammóniumklorid, 40 ml koncentrált sósav és 50 ml metanol elegyét 50 percen át visszafolyatás közben forraljuk, normál nyomáson töményítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, az elegyet 6 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és nátriumkarbonáttal telítjük. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és felfogjuk a 90—91°/l,7 Hgmm-nél forró frakciót. A 2,5-diklór-3--tiemilamint kapjuk. 10 g 2,5-diklór-3-tienilamin, 4 g metilizotiocianát és 75 ml dietiléter elegyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. Az edény falának dörzsölése után kapott csapadékot szűrjük és dietiléterrel mossuk. l-(2,5-diklór-3-tienil)-3-metil-tiokarbamidot kapunk, amely 98—100°-on olvad. l-(2,5-diklór-3-tienil)-3-metil-tiokarbamid, 5,4 ml metiljodid és 50 ml metanol elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű forró izopropanolban felvesszük, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet jégben lehűtjük. A kapott csapadékot hideg izopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az l-(2,5-diklór-3-tienil)-2,3-dimetil-2-izotiokarbamid-hidrojodidot kapjuk, amely 118—119°-on olvad. A terméket vízben felvesszük, az oldatot nátriumkarbonáttal telítjük és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A megfelelő szabad bázist kapjuk. 5. példa 5 10 000 tablettát állítunk elő 50 mg aktív anyag-tartalommal : Komponensek: l-(3-tienil)-2,3-dimetilguanidin-bemiszulfát 500 g tejcukor 1706 g kukoricakeményítő 90 g polietilénglikol 6000 90 g 15 talkum 90 g magnéziumsztearát 24 g tisztított víz tetszés szerint Mindegyik port átszitáljuk 0,6 mm lyukbőségű szitán. A hatóanyagot ezután tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 45 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 180 ml vízzel előállított oldatához. A kapott pépet hozzáadjuk a porokhoz, és az elegyet — adott esetben további vízmennyiség hozzáadásával — granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35°-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán dörzsöljük át és 7,1 mm átmérőjű, osztóvonallal rendelkező tablettákká préseljük. 30 6. példa 6.7 g l-[l-(3-tienil)-etil]-2,3-dimetil-2-izotiokarbamidboz 1,6 g kénsavat adunk és a pH-értéket kismennyiségű 35 vizes nátriumhidroxid-oldattal 6,2-re állítjuk be. A reakcióelegyhez ezután 30 ml 40%-os vizes metilaminoldatot és 50 ml metanolt adunk. Az elegyet 20 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 40 izopropanollal trituráljuk, és metanol-izopropanolelegyből átkristályosítjuk. A XIII. képletű l-[l-(3-tienil)-étii]-2,3-dimetilguanidin-hemiszulfátot kapjuk, amely 196—200°-on olvad (bomlás között). Hozam: 86%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 45 3,6 g lítium-drót és 100 ml dietiléter elegyéhez — 10° hőmérsékleten hozzáadunk 34,4 g butilbromidot. Az elegyet 0—10°-ra melegítjük és 2 órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. A lítium-maradékot szűrjük. A szűrletet — 70°-ra hűtjük és hozzáadjuk 32,6 g 50 3-brómtiofén 100 ml dietiléterrel előállított oldatát. A reakcióelegyet 10 percig kevertetjük és hozzáadjuk 20 g N,N-dimetilacetamid 50 ml dietiléterrel előállított oldatát. A kapott keveréket 1 órán át — 70°-on kevertetjük, jégreöntjük, koncentrált sósavval megsava-55 nyitjuk és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 3-acetiltiofént kapunk, amely 77—9072,8 Hgmm-en forr. 5.8 g 3-acetiltiofén, 8,3 g O-metil-hidroxilamin-hid-60 roklorid, 25 ml piridin és 40 ml etanol elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot híg vizes sósavval és vízzel mossuk és szárítjuk. A kloroformos oldat bepárlása után olajos 65 O-metil-3-acetiltiofén-oximot kapunk. 5