163236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil- alfa-(2-pirrolidinil)-ecetsav-észterek előállítására
9 mm 10 méket éterben oldjuk és aktívszénnel színtelenítjük, majd az oldószer eltávolítása után a (XII) képletű 2-[a-(karbo-terc.-butoxi)-p-metoxi-benzilmerkapto]-4,5--dihidro-3H-pirrol magától kristályosodik. A terméket pentánból átkristályosítjuk és ily módonaz 70—72 °C-on olvad. Kitermelés: 27,0 g, 84,2%. 31,5 g (0,098 mól) 2-[<x-(karbo-terc.-butoxi)-p-metoxibenzil-merkapto]-4,5-dihidro-3H-pirrolt feloldunk 50 ml trietilfoszfit és 5 ml dimetilszulfoxid elegyében és katalitikus mennyiségű kálium-terc.-butilát hozzáadása mellett 4 napon keresztül 90 °C-on keverjük. Az illékony alkatrészeket nagyvákuumban 80 °C-on eltávolítjuk és a maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldatot vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát és aktívszén felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor a (XIII) képletű 2-[oc-(karbo-terc.-butoxi)-p-metoxibenzilidénj-pirrolidin fehér kristályos tömegként marad vissza, amelyet hexánból átkristályosítva 105— 107 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: 21,7 g, 76,6%. 5. példa Hűtés közben feloldunk 2,19 g (10 mól) treo-a-fenil-K-(2-pirrolidinil)-ecetsav-metilésztert 1,35 g 85%-os hangyasavban, az oldathoz ezután 1,33 g 37%-os formaldehidet adunk és az elegyet 4 óra hosszat 95—100°on melegítjük. Lehűtés után az elegy pH-ját tömény sósavval 2-es értékre állítjuk és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, az oldatot hűtés közben tömény nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal kirázzuk. A szerves kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás úton szilikagélen (kloroformmetanol 90 : 10) tisztítjuk. Ily módon a (XIV) képletű treo-a-fenil-a-(N-metil-2-pirrolidinil)-ecetsav-metilésztert kapjuk színtelen, viszkózus olaj alakjában. IR-színkép: 2950, 2760, 1710 cm-1. Kitermelés: 1,6 g, 68,5%. A fentiekben leírtakhoz hasonló módon lehet az eritro-a-fenil-a-(N-metil-2-pirrolidinil)-ecetsav-rneti]észtert is előállítani. 6. példa 1,535 g (mmól) 2-(a-karbometoxi-p-rnetoxibenzilidén)-3R,4S-dimetoxi-pirrolidint feloldunk 100 ml metanolban és 6 ml 1,25 n metanolos sósav (7,5 mmól) hozzáadása mellett 0,4 g platinaoxid felett közönséges nyomáson és szobahőmérsékleten addig hidráljuk, amíg az a számított mennyiségű hidrogént fel nem veszi. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, éterrel extraháljuk és az éteres oldatot elöntjük. A vizes fázist 2 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és a kivált terméket éterrel háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a (XV) képletű a-(p-metoxi-fenil)-a(l-metil-3R,4S-dimetoxi-2-pirrolidinil)-ecetsav-metilésztert kapjuk színtelén, viszkózus olaj alakjában, amely vékonyrétegkromatogram szerint (Si02; CHCl 3 /MeOH 19:1) négy diasztereomerből áll, IR-színkép: 1725 (észter-karbonil), 1610, 1100, 1080, 1030 cm-1 . Kitermelés: 0,8 g, 51,6%. A kiinduló anyagként felhasznált 2-(a-karbometoxi-p-metoxibenzilidén)-3R,4S-dimetoxi-pirrolidin a következőképpen állítható elő: 16,8 g (0,04 mól) 3R,4S-dimetoxi-2-tio-pirrolidont és 28,4 g (0,109 mól) a-bróm-p-metoxifenilecetsav-5 -metüésztert 200 ml kloroformban oldunk és az oldatot 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután jeges fürdőn lehűtjük és 30 ml 5 n káliumkarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal egyszer mossuk, nátriumszulfát felett 10 szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket éterben oldjuk és aktívszénnel háromszor kezeljük. Ily módon a (XVI) képletű 3R,4S-dimetoxi-2-(a-karbometoxi-p-metoxibenzil-merkapto)-4,5-dihidro-3H-pirrolt kapjuk; a terméket mindjárt feldolgozzuk. 15 Kitermelés: 35,4 g, 100%. Evégből a nyersterméket 200 ml trimetilfoszfitban oldjuk és 16 óra hosszat nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegy illékony alkatrészeit nagyvákuumban 80 °C-on eltávolítjuk. A maradékot, 20 amely állás közben kikristályosodik, éter-hexán elegyből kétszer átkristályosítjuk. Ily módon a (XVII) képletű 3R,4S-dimetoxi-2-(«-karbometoxi-p-metoxibenzilidén)-pirrolidint kapjuk színtelen kristályok alakjában. O.p.: 67—68 °C. Kitermelés: 16,8 g, 52,5%. 25 7. példa 7,7 g treo-l-benzoxikarbonil-2-(a-karbometoxi-benzil)-pirrolidint metanolos sósavban feloldunk és 10%-os 30 palládium-aktívszén katalizátor felett számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidráljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vízben felvesszük. Ezt az oldatot éterrel kétszer extraháljuk, a vizes fázist telített nátriumkarbonát-oldattal meglúgo-35 sítjuk és a szabad bázist éterrel kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat telített konyhasó-oldattal egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a (XVIII) képletű treo-«-fenil-a-(2-pirrolidinil)-ecetsav-metilésztert kapjuk 40 színtelen olaj alakjában. Ezt az anyagot etilacetátban feloldjuk, az oldathoz számított mennyiségű 1 n etilacetátos klórhidrogén-oldatot adunk és a kivált hidrokloridot metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. O.p.: 188—190°. Kitermelés: 3,0 g, 39,7%. 45 A kiinduló anyagként felhasznált treo-1-benzoxikarbonil-2-(a-karbometoxi-benzil)-pirrolidint a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g treo-a-fenil-a-(2-pirrolidinil)-ecetsavat feloldunk 150 ml 1 n nátriumhidroxidban, majd 1,0 g mólegyen-50 értékű benzoxikarbonilkloridot adunk hozzá és alaposan rázzuk, míg az összes fel nem oldódik. Az oldatot ezután éterrel kétszer extraháljuk, a vizes fázist 5 n sósavval megsavanyítjuk és a kapott treo-1-benzoxikarbonil-2-(a-karboxibenzil)-pirrolidint metilénklorid-55 ban felvesszük. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és feles mennyiségű, éterben oldott diazometánt adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át 0°-on állni hagyjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a nyersterméket metilénkloridban ismét felvesszük. 60 Az oldatot kétszer mossuk 2 n nátriumhidrogénkarbonát- és konyhasó-oldattal, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a treo-l-benzoxikarbonil-2-(a-karbometoxi-benzil)-pirrolidint kapjuk olaj alakjában, amelyet minden további tisztítás 65 nélkül felhasználhatunk az említett tűdráláshoz. 5
