163236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil- alfa-(2-pirrolidinil)-ecetsav-észterek előállítására
3 163236 4 Az új vegyületek önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő. Eljárhatunk például oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületben — ahol R^ R2, R 3 és R jelentése a fenti — vagy ennek valamely tautomer alakjában, amelyben a kettőskötés a heterociklusos gyűrűben van, vagyis a (Ha) általános képletű vegyületben — ahol R2 , R3 és R jelentése a fenti — a kettőskötést redukáljuk. A redukciót szokásos módon, előnyösen hidrogénnel valamely katalizátor, például nemesfém-katalizátor, mint platina vagy palládium, vagy ezek valamely oxidja, vagy egy nikkelkatalizátor, például Raneyvagy Rupe-nikkel jelenlétében hajtjuk végre. Célszerűen szokásos vagy kissé megnövelt, pl. 1—30 at nyomáson dolgozunk. A redukciót azonban valamely könnyűfémhidrid, különösen egy komplex hidrid, például komplex bórhidrid, mint nátriumbórhidrid segítségével végezhetjük. A redukciót célszerűen közömbös oldószerben, például valamely éterben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, vagy alkoholban, így etanolban vitelezzük ki. Az új vegyületeket azonban úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol X szabad karboxilgyököt, vagy valamely savhalogenidcsoportot jelent, és R,, R2, R3 az előzőekben megadott jelentéssel rendelkezik, észterezünk. A szabad karboxilgyökök ismert módszerek szerint észterezhetők, így például valamely ROH képletű alkohollal — ahol R jelentése a fenti -—, előnyösen sav, így ásványi sav, pl. kénsav vagy klórhidrogénsav vagy vízmegkötőszer, mint karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében történő átalakítással, vagy valamely megfelelő diazovegyülettel, pl. egy diazoalkánnal való reakció útján. Az észterezést a sav sójának, például nátriumsójának az alkohol valamely reakcióképes észterével, például a későbbiekben felsorolt észterek valamelyikével, mindenekelőtt valamely halogeniddel, így kloriddal történő reagáltatása útján végezzük. Azok a (III) általános képletű vegyületek, ahol X valamely savhalogenid-, pl. savklorid- vagy savbromidcsoport, savmegkötő szerek, különösen bázisos anyagok, például szervetlen bázisok, mint alkálikarbonátok vagy -acetátok, pl. nátrium- vagy káliumkarbonát vagy -acetát, vagy szerves bázisok, mint tercier aminők, például trietilamin vagy piridin jelenlétében valamely ROH képletű alkohollal átalakíthatók. Amennyiben X valamely savanhidrid-csoport, akkor előnyösen katalizátorok, különösen az előzőekben felsorolt savas katalizátorok jelenlétében dolgozunk. Azokat az (I) általános képletű új vegyületeket, amelyekben Rt hidrogénatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületben, ahol Y egy benzil- vagy benziloxikarbonilgyököt jelent és Rj, R2 és R 3 jelentése a fenti, ezt az Y gyököt lehasítjuk. Az Y gyök például hidfogenolízissel, pl. katalitikusan aktivált hidrogénnel, így valamely hidrogénező katalizátor, mint palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében, hidrogénnel hasítható le. Az említett reakciókat szokásos módon hígító-, kondenzálószerek és/vagy katalizátorok jelen- vagy távollétében, csökkentett, szokásos vagy megnövelt hőmérsékleten, adott esetben zárt edényben és/vagy közömbösgáz atmoszférában hajtjuk végre. Az eljárás körülményeitől és a kiinduló anyagoktól függően a végtermékeket szabad formában vagy sóik alakjában kapjuk, amelyek szokásos módon egymásba vagy más sókká átalakíthatók. A végtermékek sói önmagában ismert módon, például alkáliákkal vagy ioncserélőkkel a szabad bázisokká átalakíthatók. Ez utób-5 biakból különösen olyan szerves vagy szervetlen savakkal, amelyek gyógyászatilag felhasználható sók képzésére alkalmasak, sók állíthatók elő. Ilyen savakként példaképpen a következőket említjük meg: halogénhidrogénsavak, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, per-10 klórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, 15 p-aminobenzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav vagy p-aminoszahcilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav; halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav; metionin 20 vagy triptofán, lizin vagy arginin. Ezek és más sók, például a pikrátok, felhasználhatók az új vegyületek tisztítására, például oly módon, hogy a szabad vegyületeket sóikká átalakítjuk, ezeket elkülönítjük és ismét a szabad vegyületekké alakítjuk. Az új 25 vegyületek szabad alakja és sói közötti szoros kapcsolatok következtében az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületeken értelem szerint és célszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők. Az új vegyületek legalább két aszimmetria-központtal 30 rendelkeznek és ezért a kiindulóanyagok és a munkamódok megválasztása szerint mint optikai antipódok, racemátok vagy mint izomerelegyek (racemátelegyek) fordulhatnak elő. Az új vegyületek izomerjeinek (racemátjainak) az elő-35 állítása ugyancsak a találmány körébe tartozik. A kapott racemátelegyek az alkatrészek fizikaikémiai különbségeik alapján ismert módon, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással, a két diasztereomer racemáttá szétválaszthatok. 40 A racemátelegyek szétválasztásának legelőnyösebb módszere azonban abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyületeket olyan (III) általános képletű vegyületekké, ahol X szabad karboxil-csoportot jelent, hidrolizáljuk, a szabad savak racemátjait szokásos módszerek 45 szerint, például gyengén savas vizes oldatokban való különböző oldhatóságuk alapján szétválasztjuk és a savakat ismét észterezzük. Az észterezés célszerűen az előzőekben megadott módon történhet; a hidrolízist a szokásos módszerek szerint, például a fent említett 50 hígított savakkal, vagy elsősorban erős alkáliákkal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal végezhetjük. Az (I) általános képletű végtermékek előállított tiszta racemátjai önmagában ismert módszerek szerint, például valamely optikailag aktív oldószerből való átkris-55 tályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy különösen valamely — a racém vegyülettel sókat képező — optikailag aktív savval történő átalakítással és az ily módon kapott sóknak, például különböző oldhatóságaik alapján diasztereomerekké való szétválasztásával 60 optikai antipódokká bonthatók; ezekből a diasztereomerekből azután az antipódok alkalmas szerek hatására felszabadíthatók. Különösen használatos optikailag aktív savak például a D- és L-borkősav, a di-o-toluil-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforszulfon-65 sav vagy a kínasav. 2
