163232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-aciloxi-3béta, 17alfa- dihidroxi-5- pregnén-20-on-származékok előállítására

7 163232 8 gyan a bróm elfogy a reakcióelegyben. A szilárd anyag lassan feloldódik és a bróm teljes mennyiségének hozzáadása után gyengén narancsszínű oldatot kapunk. Ezt az elegyet 5 percig keverjük, majd vákuumban, 30 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 200 ml acetonban felvesszük és ismét bepároljuk. A kapott maradékot 1560 ml acetonban szuszpendáljuk és 300 g káliumacetátot adunk hozzá. Az elegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd vákuumban bepároljuk 300 ml térfogatra és 5 liter vizet adunk hozzá. A képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 120 g halványsárgás színű 3ß,17a,21-trihidroxi-5£,6i;-oxido-16oc-metil-20-oxo-pregnán-21 -acetátot (äz elméleti hozam 95,5 %-a) kapunk. 120 g fenti termék 480 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hűtéssel 20 °C hőmérsékleten tartjuk és 240 ml 57%-os vizes jódhidrogénsav-oldatot adunk hozzá, ügyelve, hogy eközben a hőmérséklet ne emelkedjék 35 °C fölé. Az oldat sötétvörösre színeződik, majd 10 perc múlva szilárd termék válik ki. Az elegyet 20 percig keverjük, majd 600 ml 20%-os vizes nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk hozzá. Az elegy színe élénk sárgára változik és halványsárga szilárd termék válik ki. Az elegyet 5 liter vízzel hígítjuk, majd a szilárd terméket leszívatással szűrjük. A halványsárga szilárd terméket vízzel mossuk, majd a nedves terméket leszívatás után 500 ml 1 %-os vizes káliumkarbonátoldatban szuszpendáljuk, ismét leszívatjuk, vízzel mossuk és 80 °C-on megszárítjuk. 115 g A

5-16a-metil-3ß,17a-dihidroxi-21-acetoxi-20-oxo-pregnént kapunk. Acetonból történő egyszeri átkristályosítás után 95 g tisztított terméket kapunk, amely 179—182 °C-on olvad; a teljesen tiszta termék olvadáspontja 182—184 °C. Ha a megfelelő tiszta «,a- és ß,ß-oxidokat redukáljuk a fent leírthoz hasonló módon jódhidrogénsavval tetrahidrofuránban, akkor hasonló nagy termelési hányadokkal kapjuk a megfelelő 5-telítetlen vegyületeket. 5. példa. 15 g 3ß,16al7a,21-tetrahidroxi-5?,6$-oxido-20-oxo-pregnán-21-acetát 45 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hideg vízfürdőben keverjük és eközben lassan hozzáadunk 30 ml 57 %-os vizes jódhidrogénsav-oldatot. A hozzáadás folyamán az elegy sötétvörösre színeződik; a keverést 1/2 óra hosszat folytatjuk, majd 150 ml 20%-os nátriumhidrogénszulfit-oldatot keverünk hozzá. Az elegyet 450 ml vízzel keverjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott színtelen kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 14 g A5-3ß,16a,17a,21--tetrahidroxi-20-oxo-pregnén-21-acetátot kapunk, amely 193—195 °C-on olvad; [a] = - 26°. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 30 g A

5-3ß,16a,17a-trihidroxi-20-oxo-pregnen 150 ml metilénkloriddal készített szuszpenzióját hűtjük és eközben 22,2 g m-klórperbenzoesav 150 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük 25 °C hőmérsékleten, majd leszívatással szűrjük. A színtelen szilárd terméket 200 ml 1 %-os vizes nátriumhidroxid-oldatban 5 percre szuszpendáljuk, majd újból leszívatjuk. 24 g 3ß,16a,17a-trihidroxi-5i;, 6£-oxido-20-oxo-pregnánt kapunk, amely 214—216 °C-on olvad, majd 226—234 °C-on újból megszilárdul. 36 g fenti epoxid 360 ml metilénkloriddal készített oldatához 36 ml 10 %-os metanolos hidrogénkloridoldatot adunk és az elegyet 5 percig keverjük. A kapott oldathoz 16 g bróm 80 ml metilénkloriddal készített 5 oldatát csepegtetjük; a hozzáadás megkezdése után hidrogénklorid-gázt fúvatunk az elegybe a reakció elősegítése céljából. Ezután folytatjuk az említett brómoldat hozzáadását, olyan ütemben, ahogyan a bróm elfogy a reakcióelegyből, amit az oldat elszíntelenedése 10 mutat. A reakció befejeztével színtelen oldatot kapunk, ehhez lassan, óvatosan hozzáadjuk 8 g káliumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát, aminek hatására csapadék válik ki. Ezt leszívatással szűrjük, vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk. Az így kapott termék 15 126—154 °C-on bomlás közben olvad; ezt a terméket 460 ml acetonban oldjuk és 92 g káliumacetátot adunk hozzá. Az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd az acetont vákuumban csaknem teljesen elpárologtatjuk és a visszamaradt zagyot vízzel hígítjuk. 20 Leszívatással szűrünk, a terméket vízzel mossuk és megszárítjuk. A kapott termék 3ß,16a,17a,21-tetrahidroxi-55,6^-oxido-20-oxo-pregnán-21-acetát, amely metanolból történő átkristályosítás után 188—192 °C-on olvad. 25 6. példa. 3,2 g 3ß,16a,17a-trihidroxi-5£,6£-oxido-20-oxo-pregnán-16,17-acetonid 32 ml metilénkloriddal készített 30 oldatába lassan bekeverünk 6,4 ml 57%-os vizes jódhidrogénsavat. Az elegy sötétvörösre színeződik; a keverést 1/2 óra hosszat folytatjuk. Ezután 16 ml 20%-os vizes nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk hozzá, aminek hatására az oldat elszíntelenedik. A metilénkloridos 35 réteget elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt acetonból kristályosítjuk. Ily módon 92%os termelési hányaddal kapjuk az A

5-3ß,16oc,17a-trihidroxi-20-oxo-pregnén-16,17-acétonidot. 40 A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 5 g A

5-3ß,16«,17a-trihidroxi-20-oxo-pregnen 75 ml acetonnal készített szuszpenziójához 0,5 g jódot adunk és az elegyet keverés közben 1/2 óra hosszat forraljuk 45 visszafolyatás közben. A kapott oldatot azután lehűtjük és 20 ml 20%-os vizes nátriumtioszulfát-oldatot adunk hozzá, aminek hatására az elegy elszíntelenedik. 150 ml víz hozzáadása után színtelen termék válik ki, ezt leszívatással szűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, 50 majd acetonból átkristályosítjuk. 5 g acetonidot kapunk, amely 204—209 °C-on olvad. Ezt a terméket 50 ml metilénkloridban oldjuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük az oldatot és 4,5 g m-klórperbenzoesav 50 ml metilénkloriddal készített oldatát 55 adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten (25 °C) 2 óra hosszat keverjük. A kapott reakcióelegyet ezután leszűrjük, a rétegeket szétválasztjuk és a metilénkloridos réteget 2 %-os vizes káliumhidrogénkarbonátoldattal addig mossuk, míg az oldat pH-értéke a 8-at el nem éri; 60 ezután vízzel folytatjuk az alapos mosást 7 pH-érték eléréséig. Az elkülönített metilénkloridos oldatból ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott szilárd maradékot acetonból átkristályosítjuk. A termékként kapott 3ß,16a,17a-trihidroxi-5^,65-oxido-20-65 -oxo-pregnán-16,17-acetonid 201—203 °C-on olvad. 4