163232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-aciloxi-3béta, 17alfa- dihidroxi-5- pregnén-20-on-származékok előállítására
5 163232 6 -aciloxicsoportot viszünk be a 21-helyettesítetlen A5-20--oxo-pregnén-vegyületekbe. Ezek szerint a találmány tárgya eljárás (V) általános képletű 21-aciloxi-3 ß,17a-dihidroxi-5-pregnen-20-onszármazékok előállítására, mely képletben R2 a fent megadott jelentésű, R3 jelentése hidroxicsoport, R 4 jelentése pedig acilcsoport. Az eljárás során egy (IV) általános képletű 3j3,20-diaciloxi-5,17(20)-pregnadiént, mely képletben Rj jelentése észterezett ß-hidroxicsoport, R2 és Ac jelentése pedig a fent megadott, egy szerves persavval kezelünk, a keletkezett 5^,6^; 17,20-bisz-oxidovegyületben a 17,20-oxidocsoportot 17«-hidroxi-20-oxocsoporttá alakítjuk át alkalikus reagenssel történő kezeléssel, a keletkezett 5,6-oxido-17oc-hidroxi-20--ketont halogén-hidrogénsavval majdbrómmal reagáltatjuk, majd a keletkezett 5$, 6$-oxido-17a-hidroxi-20-oxo-21-aciloxi-pregnánt kívánt esetben az adott esetben jelenlevő 16,17-diol csoport ketálozása után legalább két egyenértéksúlynyi hidrogénjodiddal kezeljük, majd a termék elkülönítése során a keletkezett jódot adott esetben valamilyen redukálószerrel jódhidrogénné, vagy annak sójává alakítjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa. 8,5 g 3ß,17a-dihidroxi-5£,6£-oxido-20-oxo-pregnan 40 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába élénk keverés közben, 25 °C hőmérsékleten, állandó sugárban bevezetünk 17 ml 57%-os vizes jódhidrogénsav-oldatot. A képződött oldat rövidesen sötétvörösre színeződik. A hozzávezetés befejezése után a reakcióelegyet 1/2 óra hosszat keverjük; ezalatt először egy csapadék válik ki, amely azután finom szuszpenziót képez. Ezután lassan hozzáadunk 85 ml 20%-os nátriumhidrogénszulfit-oldatot, amikoris a jód színe eltűnik és a termék kiválik. Az elegyet 0,5 liter vízzel hígítjuk. A levált színtelen terméket elkülönítjük, vízzel, azután káliumhidrogénkarbonátoldattal, végül ismét vízzel alaposan mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 7,4 g nyers A5-3ß,17a-dihidroxi-20-oxo-pregnént kapunk. Ezt 20 ml metanolban szuszpendálva tisztítjuk és így 7 g tiszta A5-3ß, 17oc-dihidroxi-20-oxo-pregnént (az elméleti hozam 86,5 százaléka) kapunk, amely 260—262 °C-on olvad. 2. példa. 60 ml metilénkloridhoz 6 g 3ß,17a,21-trihidroxi-5l;, 6£-oxido-20-oxo-pregnán-21-acetátot adunk, majd ezt az elegyet 12 ml 57%-os vizes jódhidrogénsavvaí kezeljük; a jódhidrogénsav hozzáadása során a színtelen anyag lassan feloldódik és az oldat sötétvörösre színeződik. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 60 ml 20%-os nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk hozzá, aminek hatására az oldat elszíntelenedik. A metilkloridos fázist elkülönítjük és vákuumban bepároljuk; amorf maradékot kapunk és ezt 1/2 liter vízzel eldörzsöljük. Az elegyet leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd terméket vízzel mossuk és megszárítjuk. Nyers A5-3ß,17«,21-trihidroxi-20-oxo-pregnén-21-acetátot kapunk, amely 190—195 °C-on olvad. Az acetonból átkristályosított tiszta vegyület olvadáspontja 208,5—211 °C. A fenti eljárás kiindulóanyagát a következő módon állítjuk elő: 7,8 g 3ß,17a-dihidroxi-5?,6^-oxido-20-oxo-pregnan 39 ml metilénkloriddal készített oldatához 5,33 g 30%-os jégecetes brómhidrogénsavoldatot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd a kristályos alakban levált 5 színtelen brómhidrint tartalmazó elegyhez 39 ml metilénkloridot és 8 ml metanolt adunk, aminek hatására a szilárd anyag teljesen oldatba megy. 3,2 g bróm 8 ml metilénkloriddal készített oldatának alikvot-részét adjuk ezután az elegyhez és a reakció elősegítése céljából 10 hidrogénklorid-gázt vezetünk az oldatba. A brómoldat fennmaradt részét olyan ütemben adjuk az elegyhez, ahogyan a bróm elhasználódik az elegyben. A végül kapott halványsárga oldatot 100 ml vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk szárazra. A kapott szín-15 telén maradékot hozzáadjuk 16 ml metanolhoz és az elegyhez 16 ml 10%-os metanolos sósavoldatot adunk. Az elegyet azután 25 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd 150 ml vizet csepegtetünk hozzá, a levált színtelen szilárd terméket leszívatással elkülönítjük, 20 vízzel mossuk és légáramban megszárítjuk. A kapott termék a kiindulóanyag 21-bróm-5,6-brómhidrinje, amely 145—150 °C-on olvad. Ezt 80 g acetonban oldjuk és 16 g káliumacetátot keverünk hozzá. Az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd 25 lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a kapott viszkózus maradékot 250 ml vízzel állni hagyjuk, a levált színtelen terméket leszívatással szűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Termékként 3ß,17a,21-trihidroxi-5^,6^-oxido-20-oxo-pregnán-21-acetátot kapunk. 30] A 3ß, 17a-dihidroxi-55,6^-oxido-20-oxo-pregnán-acetátot a megfelelő A5-vegyületből állítjuk elő, m-klórperbenzoesavval ismert módon történő kezelés útján. 3. példa. 35 10 g 3ß,17a-dihidroxi-5^,6^-oxido-16a-metil-20-oxo-pregnán 40 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 25 °C hőmérsékleten, élénk keverés közben 20 ml 57%-os vizes jódhidrogénsavoldatot adunk. Az 40 oldat sötétvörösre színeződik. 1/2 óra hosszat keverjük, ezalatt eleinte egy csapadék válik ki, amely később finom szuszpenziót képez. Ehhez 20 g nátriumhidrogénszulfit 100 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, aminek hatására a jód sötétvörös színe eltűnik és egy szilárd ter-45 mék válik ki. Az elegyet ekkor 400 ml vízzel hígítjuk és leszívatással szűrjük. A szilárd terméket vízzel alaposan mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 9,3 g A5 -3ß,17a-dihidroxi-16a-metil-20-oxo-pregnent (az elméleti hozam 97,5 %-a) kapunk, amely 226—236 °C-on 50 olvad; [a]D = —71,9° (piridinben). 4. példa. 108,6 g 3ß,17a-dihidroxi-5£,65-oxido-16a-metil-20-55 -oxo-pregnánt 1 liter metilénkloridba adagolunk, majd 80 g jégecetes 30%-os hidrogénbromidoldatot adunk hozzá. Halványzöldes színű oldat képződik, amelyből színtelen termék válik lassan ki. Az elegyet 27 °C hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 100 ml metanolt 60 és 47,4 g bróm 100 ml metilkloriddal készített oldatának csekély mennyiségét adjuk hozzá, aminek hatására az elegy vörösre színeződik. Az elegybe hidrogénkloridgázt vezetünk a vörös színeződés eltűnéséig. A gázbevezetést ekkor megszakítjuk és a fent említett bróm-65 oldat további részét adjuk hozzá, olyan ütemben, aho-3
