163226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenoxi-2-hidroxi-3-hidroxi- alkilamino-propánok előállítására

163226 6 késként kiemeljük még az l-(2-etinilfenoxi)-2--hidroxi-3- [(1, l-dimetil-2-hidroxietil)-amino] --propánt és az l-(2-cianofenoxi)-2-hidroxi-3'-[(l,l-dimetil-2-hidroxietil)-amino] -propánt, illetőleg ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elviselhető addíciós sóit. Különösen hatásosak azok a vegyületek is, amelyekben a fenilcsoport a 2--helyzetben cianocsoportot és ugyanakkor az 5--helyzetben kevés szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot tartalmaz; ilyenek például az l-(2-ciano-5-metilfenoxi)-2-hidroxi-3--[(l,l-dimetil-2-hidroxietil)-amino]-propán, illetőleg ennek gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sói. A találmány szerinti vegyületek egyes adagjai 1—300 mg, perorális adagolásban előnyösen 5— 100 mg, parenterális adagolásban előnyösen 1— 20 mg mennyiségűek lehetnek. A találmány szerinti hatóanyagok a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában, például tablettákként, drazsékként, oldatokként, emulziókként, porként, kapszulákként vagy késleltetett hatású alakban készíthetők, és előállításukra a szokásos gyógyászati segédanyagok és a szokásos gyártásmódszerek alkalmazhatók. Megfelelő tabletták készíthetők azáltal, hogy például a hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, mint amilyen a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, mint amilyen a kukoricakeményítő vagy az alginsav, kötőanyagokkal, mint amilyen a keményítő vagy zselatin, kenőanyagokkal, mint amilyen a magnéziumsztearát vagy talkum és/vagy késleltetett hatás elérésére szolgáló szerekkel, mint amilyen a karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy polivinilacetát, keverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak. Ennek megfelelően a tablettákhoz hasonlóan készült drazsémagokon bevonatok állíthatók elő a drazsébevonatokhoz szokásosan használt anyagokból, például a kollidonból (polivinilpirrolidonból) vagy sellakból, arabmézgából, talkumból, titándioxidból és/vagy cukorból. Késleltetett hatás elérésére vagy az összeférhetetlenség elkerülésére a mag is állhat több rétegből. Hasonlóképpen a drazsébevonat is állhat több rétegből a késleltetett hatás érdekében, és erre a célra a tablettáknál említett segédanyagok használhatók. A találmány szerinti hatóanyagokat, illetőleg hatóanyag-kombinációkat tartalmazó folyadékokban édesítőszer, például szacharin, ciklamát, glicerin vagy cukor, valamint ízjavító szer, például aromaanyagok, mint amilyen a vanillin vagy a narancskivonat is lehet. Ezenkívül szuszpendálószert vagy sűrítőszert, például nátriumkarboximetileellulózt, nedvesítőszert, például zsíralkohol és etilénoxid kondenzációs termékét, vagy védőanyagot, például p-hidroxibenzoátot, is tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok szokásos módon, például tartósítószerek, mint a p-hidroxibenzoátok vagy stabilizálószerek, mint a komplexonok, hozzáadásával, injekciós fiolákba vagy ampullákba tölthetők. A hatóanyagokat, illetőleg hatóanyag-kombinációkat tartalmazó kapszulák például úgy állít-5 hatók elő, hogy a hatóanyagot iners vivőanyagokkal, mint a tejcukor vagy a szorbit, keverjük, és zselatinkapszulába zárjuk. Alkalmas kúpok például az erre szánt hatóanyagoknak, illetőleg hatóanyag-kombinációk-10 nak a szokásos vivőanyagokkal, például neutrális zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetőleg ennek származékaival való keverésével állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek más gyógyászatilag hatásos anyagokkal együtt, például ko-15 szorúér-tágító szerekkel, szimpatikomimetikumokkal, szívglikozidokkal vagy nyugtatószerekkel kombinált adagolásra is alkalmasak. A találmány szerint előállítható új l-fenoxi-2--hidroxi-3-hidroxialkilamino-propánokhoz ké-20 miai szerkezet tekintetében hasonló vegyületeket ismertet a 154 604 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás. Az új vegyületek az ismertektől az Rí jelű szubsztituensek jelenlétében különböznek, és kis toxicitásukkal és részben eltérő 25 fiziológiai hatásukkal tűnnek ki. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 30 1. példa 1 -(2-Cianofenoxi)-2-hidroxi-3-[(l,l-dimetil-35 -2-hidroxietil)-amino]-propán-hidroklorid — az a) eljárásváltozat szerint 17,5 g (0,1 mól) l-(;2-cianofenoxi)-propilén-2,3--oxid és 8,9 g (0,1 mól) 2-amino-2-metil-l-propa-40 nol keverékét feloldjuk 100 ml etanolban, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékhoz híg sósavat adunk, majd az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 20%-os vizes nát-45 riumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kivált bázist kloroformban oldjuk. Az oldat szárítása, mosása és bepárlása után kapott kristályos maradékot etilacetátból kétszer átkristályosítva tisztítjuk. A bázist etanolban oldjuk, és éteres 50 hidrogénkloriddal hidrokloridként kicsapjuk. Kitermelés 9,5 g. Olvadáspontja 132—134°. 2. példa 55 1 -(2-Cianofenoxi)-2-hidroxi-3-[(l -etil-2--hidroxietü)-amino]-propán-hidroklorid — az a) eljárásváltozat szerint 60 17,5 g (0,1 mól) l-(2-cianofenoxi)-propilén-2,3--oxid és 13,3 g (0,15 mól) 2-amino-l-butanol keverékét 100 ml etanolban oldjuk, és 2 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékhoz híg sósavat 65 adunk, majd az oldhatatlan részt szűréssel elvá-