163226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenoxi-2-hidroxi-3-hidroxi- alkilamino-propánok előállítására
163226 3 állítására, amelyek képletében' Rí cianocsoportot jelent, egy olyan X általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésűek, és A aminocsoportot jelent, diazotálunk, majd a reakcióterméket réz(I)cianiddal 5 vagy egy réz(I)-halogeniddel melegítjük. h) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí karboxilcsoportot jelent, egy olyan X általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2, R3 és R 4 a fenti 10 jelentésűek, és A alkoxikarbonilcsoportot jelent, elszappanosítunk. i) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí aminocsoportot jelent, egy olyan X általános képletű vegyü- 15 letet, amelynek képletében R2, R3 és R 4 a fenti jelentésűek, és A nitrocsoportot jelent, redukálunk. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 halogénatomot jelent, ezenkívül 20 előállíthatók a következőképpen is: k) XIII általános képletű vegyületekbe — ebben a képletben R4 a fenti jelentésű, és Ar XIIIÄ vagy XIIIB általános képletű csoportot jelent (ezekben a képletekben Rt és R3, illetőleg Rj és 25 R2 a fenti jelentésűek) — halogénatomot viszünk be, például tömény hidrogénperoxid és a megfelelő hidrogénhalogenid elegyével magasabb hőmérsékleten reagáltatva, de csak abban az esetben, ha a molekula többi része ezzel a szerrel 30 reagálni képes csoportot nem tartalmaz. Az a)—k) eljárások végrehajtására szükséges kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a II általános képletű epoxidok könnyen előállíthatók XIV ál- 35 talános képletű fenollal vagy fenoláttal való reagáltatással — ebben a képletben Rí, R2 és R 3 a fenti jelentésűek, és Kt hidrogénatomot vagy egy kationt, például alkálifémkationt jelent. Maguk az epoxidok további kiindulási anyagok előállí- 40 tására használhatók, például a II általános képletű halogénhidrinek az epoxidok és a megfelelő hidrogénhalogenidek reakciójával állíthatók elő. A III általános képletű aminők ismertek és többségükben kereskedelmi termékek. A IV ál- 45 talános képletű vegyületek előállítására egy II általános képletű halogénhidrint egy G védőcsoportot képző vegyülettel, például viniléterrel vagy dihidropiránnal reagáltatunk, majd a kapott XV általános képletű vegyületet — ebben 50 a képletben Rí, R2 és R 3 , Hal és G a fenti jelentésűek — egy III általános képletű aminnal reagáltatjuk. Az V általános képletű primer aminők úgy állíthatók elő, hogy a II általános képletű halogénhidrineket ftálimidkáliummal rea- 55 gáltatjuk, majd a reakcióterméket hidrazinnal (úgynevezett Gábriel-reakció) felszakítjuk. A VI általános képletű tercier aminokhoz úgy juthatunk, hogy egy XIV általános képletű vegyületet egy XVI általános képletű vegyülettel rea- 60 gáltatunk — ezekben a képletekben Rí, R2 , R3, R4 , V és Z a fenti jelentésűek. A VII általános képletű oxazolidinonok például a II általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatók elő oly módon, hogy az utóbbi vegyületeket klórhan- 65 gyasavetilészterből és egy III általános képletű alkilaminból előállítható XVlI általános képletű uretánnal reagáltatjuk — ebben a képletben R4 a fenti jelentésű. Egy VIII általános képletű karbamidszármazék például a Chem. Abstr. 58, 33'3>7e helyén leírt módszerrel állítható elő oly módon, hogy egy II általános képletű epoxidot a megfelelően szubsztituált karbamiddal reagáltatunk. IX általános képletű vegyületek vagy a XVIII általános képletű vegyületeknek — ebben a képletben Rí, R2 és R3 a fenti jelentésűek — az alkilezésével, például a megfelelő hidroxialkilbromiddal, vagy a XIX általános képletű észtereknek — ebben a képletben Rí, R2 és R3 a fenti jelentésűek, és R7 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — III általános képletű aminokkal végzett aminolízisével készülhetnek. A XI— XIV általános képletű vegyületek már készen tartalmazzák az l-fenoxi-2-hidroxi-3-hidroxialkilamino-propán vázat, és ezért a fent leírt a) eljárás változathoz hasonló módon állíthatók elő úgy, hogy a megfelelő fenolt epiklórhidrinnel reagáltatjuk, és a keletkezett megfelelő 1-fenoxi-2,3-epoxipropánt egy III általános képletű hidroxialkilaminnal reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületeknek a —CHOH-csoportban aszimmetrikus szénatomja van, és ezért racemátként és optikai antipódokként fordulhatnak elő. Ez utóbbiak a rezolválásra használatos savak, mint amilyen a dibenzoil-(illetőleg di-p-toluil-)-D-borkősav vagy D-3-bróm-kámfor-8-szulfonsav segítségével vagy optikailag aktív kiindulási anyagból állíthatók elő. A találmány szerinti I általános képletű 1--fenoxi-2-hidroxi-3-hidroxialkilamino-propánok a szokásos módszerekkel gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatók. Erre a célra alkalmas savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, metánszulfonsav, maleinsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav és 8-klórteofillin. Az I általános képletű vegyületek, illetőleg gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik tengerimalacokkal végzett állatkísérletekben értékes terápiás hatásokat, különösen ß-adrenolitikushatást mutattak, és ezért az embergyógyászatban, például szívkoszorúér-betegségek kezelésére vagy megelőzésére és aritmiás szívműködés, különösen tachikardiás szívműködés kezelésére alkalmazhatók. Gyógyászatilag értékes a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása is. Az ismert ß-receptor-blokkolókkal, például l-(l-naftiloxi)-2--hidroxi-3-izopropilamino-propánnal (Propr-anolollal) szemben a vegyületek előnye a lényegesen kisebb toxicitás. Különösen azok az I általános képletű vegyületek bizonyultak előnyösnek, amelyekben R4 elágazó láncú hidroxialkilcsoportot, előnyösen l,l-dimetil-2-hidroxietilcsoportot jelent. Ha ezenkívül R2 előnyösen hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, és Rí előnyösen telítetlen csoportot, például etinil-, nitrilo-, allil- vagy alliloxicsoportot (különösen a propanollánc 2-helyzetében) vagy hidroximetilcsoportot képvisel, akkor különösen kedvező hatásspektrumú vegyületekhez jutunk. Gyógyászatilag különösen érté-
