163158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6,7,8-tetrahidro-14H[1]benzazociono[2,1-b]-kinazolin-14-on és származékai előállítására
163158 sara — ebben a képletben R3, R4 és R5 a fenti jelentésűek, és RV klór- vagy brómatomot jelent — VII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R3, R 4 és R 5 a fenti jelentésűek — klórozó- vagy brómozószerrel iners szerves oldószerben kezelünk, vagy b) Illb általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben R3, R4 és R 5 a fenti jelentésűek, és R'V 1—5 szénatomos alkoxicsoportot jelent — VII általános képletű vegyületeket trialkiloxóniumtetrafluorboráttal — ebben a képletben az alkilcsoportok azonosak és 1—5 szénatomosa'k — iners szerves oldószerben reagáltatunk, vagy c) Illb általános képletű vegyületek előállítására Illa általános képletű vegyületeket alkálialkoxiddal — ebben az alkoxicsoportok 1—5 szónatomosak — 1—5 szénatomos alkanolból álló oldószerben reagáltatunk, vagy d) IIIc általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben R3, R4 , R5 és Rg a fenti jelentésűek — VIII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R3, R4 és R 5 a fenti jelentésűek — IX általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben Rg a fenti jelentésű, és Y klór- vagy brómatomot jelent — iners szerves oldószerben piridin jelenlétében reagáltatunk. Az a) eljárásváltozatot célszerűen 0 °C és a reakciókeverék forráspontja között, előnyösen 10 és 80 °C között végezzük. A reakció számára alkalmas klórozó- vagy brómozószerek a foszforvagy kénkloridok vagy -bromidok vagy -oxikloridok vagy -oxibromidok, különösen a foszforpentaklorid vagy -pentabromid vagy tionilklorid vagy -bromid vagy föszgén. A reakcióhoz oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot vagy metiléndikloridot, és aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt használhatunk. A b) eljárásváltozatot célszerűen 30 és 150 °C között, előnyösen a reakcióközeg forráspontján végezzük, és trialkiloxóniumtetrafluorborátként trimetoxi- vagy trietoxitetrafluorborátot használunk. Oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot vagy metiléndikloridot alkalmazunk. A c) eljárásváltozatot célszerűen 40 és 80 °C között, előnyösen a reakeiókeverék forráspontján végezzük. Oldószerként célszerűen etanolt használunk. A reakció számára kedvező, ha az alkalmazott alkálifémalkoxid alkoxicsoportja a Illb általános képletű vegyületek kívánt alkoxicsoport jávai megegyezik. A d) eljárásváltozatot célszerűen —10 és +50 °C között, előnyösen —10 és +25 °C között végezzük, amikor is a reakcióidőt V2 és 10 óra között tartjuk. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogének, mint a diklóretán jöhet számításba. Az így előállított III általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük, és tisztíthatjuk. Néhány III általános képletű vegyületet azonban némileg bomlékony, és ezért célszerű a II általános képletű vegyületekkel közvetlenül I általános képletű vegyületekké átalakítani. 5 A fenti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott VII, VIII és IX általános képletű vegyületek ismertek. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeknek rendkívül kedvező farmako-10 dinamikus hatásuk van, és ezért gyógyszerként használhatók. Az I általános képletű vegyületek különösen a központi idegrendszerre hatnak erősen specifikus nyugtató-hipnotizáló irányban. Az I általános képletű vegyületeket ezért nyugtató-15 és hipnotikus szerként alkalmazhatjuk. Az I általános képletű vegyületek napi adagja 150— 1500 mg, és ezt a mennyiséget előnyösen kisebb, 40—750 mg-os adagokban 2—4 alkalommal naponta vagy retard formában adjuk be. 20 A találmány szerint előállítható vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló triciklusos kinazolinok előállítása a tárgya a 3 280 117 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi 25 leírásnak. Az ismert vegyületektől a találmány szerinti új tetraciklusos kinazolinok erősebb és specifikusabb farmakodinamikai hatásukban is különböznek. A fenti felhasználásra az I általános képletű 30 vegyületeket gyógyászatilag elviselhető hordozóanyaggal vagy más segédanyagokkal kikészíthetjük. A beadás perorálisan tabletták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, oldatok, granulátumok vagy porok alakjában vagy parenterálisan injek-35 ciós oldatok vagy szuszpenziók alakjában történhet. Egyik szemléltető gyógyszerforma az alábbi kapszula, amelyet ismert módon állítunk elő, és 100 mg I általános képletű vegyületet, például 40 5,6,7,8-tetrahidro-14H[l]benzazocino[2,l-b]kina-Ziolín-14-ont és 200 g iners töltőanyagot, például keményítőt vagy tejcukrot tartalmaz. A legelőnyösebb I általános képletű vegyület az 5,6,7,8-tetrahidro-14H[l]benzazocino[2,l-b]-45 kinazolin-14-on. 1. példa 5,6,7, S-Tetrahidvo-14H[l]benzazocino[2,l-b]-50 kynazolin~14-an a) 2-Etoxi-3,4,5,6-tetruhidro-l-bepzazocin 100 ml, 1:1 arányú diklórmetán és kloroform 55 elegyhez hozzáadunk 15 g 3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2(lH)-ont. Ezután trietiloxóniumtetrafluorborát 100%-os feleslegét diklórmetánban 1 óra alatt hozzáadjuk, miközben a hőmérsékletet 10 és 15 °C között tartjuk. A hozzáadás 60 után a reakciókeveréket 5 óra hosszat forraljuk, majd 0,2 n vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 2-etoxi-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazoeint ka-6? punk.
