163148. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az aminocsoportok megvédésére piridil-metoxikarbonil-csoporttal, főképp a peptidszintézis során
163148 Az új csoportokat valamely egy vagy több aminocsoportot tartalmazó vegyületbe ismert módon vihetjük be, például az I általános képletű csoportot tartalmazó klórhangyasavészter, azid vagy vegyes karbonát reagáltatásával az egy 5 vagy több aminocsoportot tartalmazó vegyülettel. {A klórformiátok és savazidok Py—CH2 —OH IV 10 IV általános képletű alkoholokból állíthatók elő — ebben a képletben Py a fenti jelentésű — ismert módszerekkel flásd S. Petersen: Houben— Weyl: „Methoden der organischen Chemie" 4. kötet 8, 1952, 101. oldal és N. O. V. Sonntag: 15 Chem. Revs. 52, 237 (1953)]}. Előnyösen egy Py—CH-2—O—C—OT O II II általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk — ebben a képletben Py a fenti jelentésű, _ és T fenil-, p-nitrofenil- vagy 2,4,5-triklórfenil-csoportot jelent. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például dimetilformamidban, vagy vizes-szerves oldószerben, például terc-butanol és víz elegyeben, 15 és 60 °C közötti hőmérsék- 30 léten hajtjuk végre. A II általános képletű vegyes karbonátok előállíthatók egy Cl—C—OT O III A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 109,1 g 3-hidroximetil-piridinnek 500 ml piridinnel készült 0°-ra lehűtött oldatához kis részletekben 75 perc alatt hozzáadunk 201,54 g p-nitrofenil-klórhangyasavésztert. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 0°-on keverjük, a hőmérsékletét 20°-ra hagyjuk emelkedni, és a keverést ezen a hőmérsékleten 16 óra hosszat folytatjuk. Ezután hozzáadunk 1,6 liter metilénkloridot, 3 ízben 500 ml desztillált vízzel mossuk, majd 500 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk, majd 20 torr nyomáson 50°-on szárazra pároljuk. A kapott olajat 1,6 liter etanolban oldjuk, és az oldatot 16 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, 100 ml etanollal mossuk, és 0,3 torr nyomáson megszárítjuk. Így 128 g vegyes (3-piridil-metil)-(p-nitrofenil)-karbonátot kapunk. Olvadáspontja Kofler-blokkon 93°. R[ = 0,73 (kovasavgélen, 2:8 térfogatarányú metanol-l,2-diklóretán eleggyel), összetétel: számított: C=56,94%; H=3,67%; N=10,21%; talált: C=57,58%; H=3,86%; N= 9,89%. 35 2. példa III általános képletű klórhangyasavészternek — 40 ebben a képletben T a fenti jelentésű — egy IV általános képletű alkohollal való reagáltatásával — ebben a képletben Py a fenti jelentésű. Ezt a reakciót szerves oldószerben, például piridinben vagy piridin és metilénklorid elegyeben, 0 és 45 20 °C között hajthatjuk végre. Olyan II általános képletű vegyes karbonátok, amelyek képletében Py N-oxidopiridil-csoportot Képvisel, előállíthatók olyan II általános képletű vegyes karbonátokból is, amelyek képletében Py 50 piridilcsoportot képvisel, alkalmas oxidálószerrel, például p-nitroperoxibenzoesawal való oxidációval. A piridilcsoport nitrogénje adott esetben az új védőcsoportnak egy aminocsoporttal történő kondenzációja után oxidálható. Az oxi- 5S dáció a fent leírt körülmények között hajtható végre. Ismeretesek olyan 2-hidroximetil-piridinből és N-oxidjából származó vegyes karbamátok, ame- „« lyek piridingyűrűje adott esetben metilesoporttal van szubsztituálva [J- Med. Chem. 10,491 (1967)]. Azonban ezek a termékek nem hordanak a karbamátcsoporton kívül más funkciós csoportot, és így nem használhatók a peptidszintézisben. 65 5,45 g 3-hidroximetil-piridinnek 3,95 g piridin és 25 ml metilénklorid elegyével készült oldatához fél óra alatt hozzácsepegtetjük 10,077 g p-nitrofenil-klórhangyasavészternek 20 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeverék hőmérsékletét 35° alatt tartjuk. A hozzáadás befejeztével a keverést 18 óra hosszat 20°-on folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 2 ízben 20 ml vízzel, 2 ízben 20 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 ízben 20 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk, majd 15 torr nyomáson 50°-on szárazra pároljuk. A maradékot 80 ml etanolban oldjuk, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, 25 ml etanollal mossuk, és 0,3 torr nyomáson 20°-on megszárítjuk. Így 8,2 g vegyes (3-piridil-metil)-(p-nitrofenil)-karbonátot kapunk, Kofler-blokkon 92° olvadásponttal. Ez a vegyület azonos az 1. példa termékével. Az anyalúgokat 15 torr nyomáson 50"-on szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml etanolt adunk, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, 10 ml etanollal mossuk, és 0,3 torr nyomáson 20°-on megszárítjuk. Így további 1,02 g vegyes (3-piridil-metil)-(p-nitrofenil)-karbonátot kapunk.
