163148. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az aminocsoportok megvédésére piridil-metoxikarbonil-csoporttal, főképp a peptidszintézis során

5 163148 6 3. példa 4,36 g 4-hidroximetil-piridmnek 3,16 g piridin és 35 ml metilénklorid elegyével készült oldatához a reakciókeverék hőmérsékletét 0°-on tartva hozzácsepegtetjük 8,06 g p-nitrofenil-klórhangyasavészternek 40 ml metilénkloriddal készült oldatát. A hozzáadás befejeztével a reakciókeverék keverését 0°-on 18 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 2 ízben 20 ml vízzel, 2 ízben 20 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 ízben 20 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot 15 torr nyomáson 30°-on szárazra pároljuk. A viszszamaradt olajat 600 ml éterben oldjuk, az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 30 torr nyomáson 20°-on szárazra párolva 4,1 g vegyes (4-piridil-metil)-(p-nitrofenil)-karbonátot kapunk. Olvadáspontja Kofler-blokkon 83°. Rf

= 0,61 (kovasavgélen, 5:95 térfogatarányú metanol-l,2-diklóretán eleggyel). Ugyanilyen módon eljárva 2,46 g 2-hidroximetil-6-metil-piridmből és 4,03 g p-nitrofenil-klórhangyasavészterből 1,30 g vegyes (6-metil-2-piridil-metil)-(p-nitrofenil)-karbonátot kapunk. Rf

=0,83 (kovasavgélen, 5:15:5:10:15 térfogatarányú butilmetilketon-aceton-ecetsav-piridin-ciklohexán rendszerben). 4. példa 5,45 g 3-hidroximetil-piridinnek 3,95 g piridin és 45 ml metilénklorid elegyével készült oldatához 20 perc alatt, a reakciókeverék hőmérsékletét 35° alatt tartva hozzáadjuk 13 g 2,4,5-triklórfenil-klórhangyasavészternek 20 ml metilénkloriddal készült oldatát. Néhány perccel a klórhangyasavészter hozzáadása után sárga csapadék kezd kiválni. A reakciőkeveréket 20°-on további 20 óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadunk 20 ml desztillált vizet. A csapadék feloldódik. A szerves fázist elválasztjuk, majd 2 ízben 25 ml desztillált vízzel, 25 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 25 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk, majd 20 torr nyomáson 50°on szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml forró metanolban oldjuk, és az oldatot 1 óra hosszat 20°-on állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, 30 ml metanollal mossuk, és 0,3 torr nyomáson 20°-on megszárítjuk. Így 7,8 g vegyes (3-piridil-metil)-(2,4,5-triklórfenil)-karbonátot kapunk. Olvadáspontja Kofler-blokkon 95°. Az anyalúgokat bepárolva további 0,7 g 95°on olvadó terméket kapunk. Összetétel: számított: C=46,95%; H=2,42%; N=4,21%; Cl=31,98%; talált: C=47,69%; H=2,8 %; N=4,ll%; Cl=31,41%. 5. példa 1 g 3-hidroximetil-piridin-N-oxidnak 14 ml pi-5 ridinnel készült 0°-ra hűtött oldatához kis részletekben 30 perc alatt hozzáadunk 1,61 g p-nitrofenil-klórhangyasavésztert. A reakciókeverék keverését 20°-on 17 óra hosszat folytatjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, 2 ízben 4 10 ml piridinnel mossuk, és 0,3 torr nyomáson 20°on megszárítjuk. így 1,2 g vegyes (N-oxido-3--piridil-metil)-(p-nitrofenil)-karbonátot kapunk. Olvadáspontja Kofler-blokkon 160°. A kiindulási anyagként használt 3-hidroximetil-piridin-N-oxid a következőképpen állítható elő: 10,9 g 3-hidroximetil-piridinnek 200 ml etilacetáttal készült 0°-ra hűtött oldatához hozzá-2Q adunk 21,96 g p-nitroperoxibenzoesavat. A reakciók ever éket 0°-on 15 percig keverjük, majd 20°-ra hagyjuk melegedni, a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, 100 ml etilacetáttal mossuk, és 0,3 torr nyomáson 20°-on szárazra pá-25 roljuk. A kapott terméket ezután 200 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 90 ml Amberlite IRA 402 ioncserélő gyantát adunk karbonátfázisban, és a keveréket kb. 20°on 25 percig keverjük. A gyantát szűréssel elvá-30 lasztjuk, és 2 ízben 100 ml desztillált vízzel mossuk. A szüredéket és a mosóvizeket egyesítjük, és 20 torr nyomáson 55°-on szárazra pároljuk. A kapott olajat 80 ml forró etilacetátban oldjuk. Az oldatot 20°-ra hagyjuk lehűlni, és ezen a hő-35 mérsékleten tartjuk 15 percig. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 50 ml etilacetáttal mossuk. 0,3 torr nyomáson 20°-on való szárítás után 11,6 g 3-hidroximetil-piridin-N-oxidot kapunk. Olvadáspontja Kofler-blokkon 90°. 40 Összetétel: számított: N -+ 0: 23,98%; talált: N-^O: 23,70%. 6. példa 45 1,39 g 2-hidroximetil-6-metil-piridin-N-oxidnak 20 ml piridinnel készült 0°-ra hűtött oldatához hozzáadunk 2,02 g p-nitrofenil-klórhangyasavésztert. A hozzáadás befejeztével a reakció-50 keverék keverését 20°-on 17 óra hosszat folytatjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, két ízben 4 ml piridinnel mossuk, és 3 torr nyomáson 20°-on megszárítjuk. Ily módon 0,49 g vegyes (N-oxido-6-metil-2-piridil-metil)-(p-nitro-55 fenil)-karbonátot kapunk. Összetétel: számított: C=55,27%; H=3,97%; N=9,21%; 60 talált: C=55,17%; H=4,04%; N=9,ll%. A kiindulási anyag előállítására az 5. példában leírt módon járunk el, de 3,08 g 2-hidroximetil-6-metil-piridinből és 5,49 g p-nitroperoxibenzoe-65 savból kiindulva. Ily módon 2,31 g 2-hidroxi-