163143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkaminsavészterek és optikailag aktív izomerjeik előállítására
163143 6 létű vegyületet sztereoszelektív módon kapjuk. A (VII) általános képletű vegyületet oxidációval az (I) általános képletű racém vinkaminsavészter és a (VIII) általános képletű racém epivinkaminsavészter keverékévé alakíthatjuk oly módon, hogy a (VII) általános képletű vegyületet pl. dimetilszulfoxidban oldjuk, és az oldathoz foszforsav dimetilszulfoxiddal készült oldatát adjuk, majd frissen desztillált diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és a reakcióelegyet állni hagyjuk. Pár órás állás után a reakcióelegyet jégre öntjük, az oldatot lúgos pH-értékre állítjuk be, majd célszerűen diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktumot szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk; a maradék (I) általános képletű racém vinkaminsavészter és (VIII) általános képletű racém epivinkaminsavészter keveréke. A maradékot előnyösen metanol és éter elegyéből kristályosítva racém vinkamin savészterhez jutunk. A keveréket kristályosítás helyett az elemek periódusos rendszerének IB vagy VIII oszlopába tartozó valamely fémmel és/vagy az IB, VB, vagy VIII oszlopába tartozó fémek valamely oxidjával vagy az IB, IIB, VIIB vagy VIII oszlopába tartozó fémek szervetlen vagy rövid szénláncú alifás savval képzett valamely sójával epimerizálhatjuk. Előnyösen eljárhatunk oly módon is, hogy a (VII) általános képletű vegyületet benzolos közegben, célszerűen ezüstkarbonáttal oxidáljuk oly módon, hogy a reakcióelegyet forraljuk. A benzolos oldatot vákuumban bepárolva (I) általános képletű racém vinkaminsavészter keverékéhez jutunk, a továbbiakban a fentiekben megadott módon járunk el. A találmány szerinti eljárás egy igen előnyös foganatosítási módja szerint a (VII) általános képletű vegyület oxidációját és az azt követő epimerizációt egy lépésben is elvégezhetjük oly módon, hogy az ezüstkarbonátos reakciót benzolos közeg helyett valamely más inert oldószerben vagy oldószerelegyben pl. benzol-sorbeli, magas forráspontú szénhidrogénekben pl. xilolban végezzük. A xilolos oldatot csökkentett nyomáson nitrogénatmoszférában az eredeti térfogat egyötödére pároljuk be, a besűrített oldatot állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk, ily módon (I) általános képletű racém vinkaminsavésztert nyerünk. A találmány egy foganatosítási módja szerint a (IV), (V), (VI) vagy ,(VII) általános képletű vegyületek 1—5 szénatomos alkoxicsoportját a szintézis bármelyik lépése után, önmagában ismert módon alakíthatjuk ki. Az (I) általános képletű racém vinkaminsavészterek rezolválását O,0'-dibenzoil-borkősawal vagy d-borkősavval, d-kámforszulfonsawal, illetve egyéb optikailag aktív savval végezhetjük, de eljárhatunk oly módon is, hogy a szintézis bármely lépésében keletkezett racém terméket rezolváljuk, és a további reakciólépéseket optikailag aktív termékekkel végezzük. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 5 (+)-Vinkamin előállítása a) 1 -(ß-Acetoxi-ß-metoxikarbonil-etil)-l-etil~l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-perklbrát [(IV) általános képletű vegyü-10 let; R metoxicsoport, Ac acetilcsopoTt és X© perklorátion] 15 20 7,09 g (2,8 mmól) l-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin [(II) képletű vegyület] 100 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 10 ml a-acetoxi-akrilsavmetilésztert adunk és szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. A diklórmetánt Vákuumban ledesztilláljuk, a maradék sötét olajat 3 x 50 ml petroléterrel eldörzsöljük, 20 ml metanolban oldjuk, majd hűtés közben 70%-os perklórsavval az oldat pH-értékét 5-re állítjuk. A kivált l-(i3-acetoxi-/?-metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,74iexahidro-12H-25 -indolo[2,3-a]kinolizin-perklorátot leszívatjuk, hideg metanollal, majd éterrel mossuk. Nyeredék: 7,00 g. Op.: 152—154 °C. Kitermelés: 50%. Analízis: C23 H 29 H 2 OgCl képlet alapján: (M: 496.93) számított: C=55,56%; H=5,88%; N=5,54%; talált: C=55,40%; H=5,60%; N=5,9'0%. 35 Infravörös színkép: «max: 3600 (OH), 3500 (NH) cm" 1 1730 (C02 CH 3 ), 1760 (OCOCH3) cm-1 1630, 1538 (C=N) cm-1 40 b) l-(ß-Acetoxi-ß-metoxikarbonil-etil)-l-etü-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin [(V) általános képletű vegyület; R metoxicsoport, Ac acetilcsoport] 45 b|) 7,50 g l-(/í-acetoxi-^-metoxikarbonil-etil)--l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-perklorát 350 ml metanolos oldatát 4,5 g 10%-os csontszénre lecsapott palládiumkatali-5Q zátor jelenlétében hidrogénezzük. Mintegy 2 óra alatt megtörténik a számított mennyiségű hidrogén felvétele. Az oldat szűrése és bepárlása után 7 g l-(/?-acetoxi-/?-metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]-55 kinolizin-perklorátot nyerünk, amely tisztítás nélkül további feldolgozásra alkalmas termék. 1 g l-(/S-acetoxi-/S-metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-perklorátot 5 ml 80%-os vizes acetonban ol-60 dunk, majd ammóniumhidroxiddal 8 pH-értékig meglúgosítjuk. A kivált l-(/3-acetoxi-/?-metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-kristályök metanolból történő átkristályosítás után 144 °C-on olvadnak. 65 Nyeredék: 0,67 g.
