163130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (cisz-1,2-epoxipropil)-, foszfonsav alkálifémsóinak és ezek optikailag aktív izomerjeinek az előállítására

163130 ban használatos meszes vízben és festékekben, például a polivinilacetát latex-festékben. A ( + )-enantiomert a szakemberek számára ismert eljárással (—)-enantiomerré is átalakíthatjuk. Emberek vagy állatok bakteriális fertőzéseinek gyógykezelésére a (±)-(císz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav alíkálifémsóit is használhatjuk; a hatóanyagok beadása orálisan történhet, a szokásos gyógyszerkészítmények, mint kapszula vagy tabletta vagy folyékony alakban oldat vagy szuszpenzió alakjában. Ezeket a készítményeket ismert hígító-, granuláló- és tartósítószerek, kötőanyagok, ízesítő- és bevonóanyagok felhasználásával készíthetjük. Az említett hatóanyagok beadhatók azonban parenterálisan, steril vivőanyaggal készített injekció alakjában; erre a célra rendesen folyékony vivőanyagban oldott alkálifémsót használunk. A (—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav a síkban polarizált fény síkját az óramutató járásával ellentétes irányban forgatja; a forgatóképességet általában a sav dinátriumsójának 5%os vizes oldatában mérjük, 405 m,«-nál. Az 1,2-epoxipropil-foszfonsav-vegyületek leírásában használt „cisz" megjelölés azt jelenti, hogy a propilfoszfonsav 1. és 2. szénatomjához kapcsolódó hidrogénatomok az epoxidgyűrűnek ugyanazon az oldalán helyezkednek el. A találmány értelmében a (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav alkálifémsóit állítjuk elő oly módon, hogy a (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonossav valamely alkálifémsóját oxidációnak vetjük alá. A kiindulóanyagként alkalmazott (cisz-1,2--epoxipropil)-foszfonossav-alkálifémsót célszerűen vizes közegben oxidáljuk. Használhatunk azonban bármilyen oldószert, mely összeegyeztethető az alkalmazott oxidálószerrel, és amelyben az oxidálandó vegyület legalább részlegesen oldódik. így használhatunk alkoholokat, különösen rövidebb szénláncú alkoholokat, például etanolt vagy buitanolt; gyűrűs étereket, mint dioxánt vagy tetrahidrofuránt; dimetilformamidot vagy más hasonló oldószereket. Mint már említettük, az oldószer kiválasztásánál a legfontosabb szempont, hogy összeegyeztethető legyen a felhasznált oxidálószerrel. Így bizonyos oxidálószerekhez, például higanykloridhoz alifás szénhidrogént, mint pentént vagy hexánt alkalmazunk oldószerként. Az oxidáció hőmérséklete nem döntő, a reakciót azonban előnyösen —10 és 60 °C közötti vagy annál magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Az oxidáció lefolytatására valamely olyan oxidálószert használhatunk, amely képes növelni a (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonossav-alkálifémsó foszforatomjának oxidációs fokát. Ügyelni kell azonban arra, hogy az oxidáció során ne szakítsuk fel az epoxidgyűrűt, mely erősebben savas közegben bomlékony. Az epoxidgyűrű felhasadását csökkenthetjük vagy megszüntethet-25 jük a reakcióelegy semlegesítésével vagy a pH-érték pufferoldatokkal történő szabályozásával. A reakcióhoz felhasznált jellegzetes oxidálószerek példáiként a levegő, ózon, Fehling-oldat, 5 szerves és szervetlen persavak, mint perklórsav, perjódsav, perwolframsav, pervánádiumsav, permolibdénsav, perftálsav és perbenzoesav; perklorátok vagy perszulfátok, mint nátriumperklorát, káliumperklorát vagy nátriumperszulfát, cérium-10 szulfát; fémnitrátok, mint ezüstnitrát, higanynitrát, cériumnitrát; bizmutátok, mint nátriumbizmutát, pirofoszfátok, mint mangánpirofoszfát; fémkomplexek, mint cérium-ammin-nitrát vagy ezüst-ammin-nitrát; fémoxidok, mint hi-15 ganyoxid, mangánoxid, cériumoxid, ezüstoxid, arzénoxid vagy rézoxid; fém-acilátok, mint ólomtetraacetát; fém-wolframátok, mint nátrium- vagy káliumwolfrámát; halogének, mint jód, nátriumbromát vagy káliumjodát és más hasonlók; fém-permanganátok, mint káliumpermanganát; fém-kromátok, mint káliumdikromát; szerves vagy szervetlen peroxidok, mint dikumolperoxid, hidrogénperoxid és más hasonlók; szerves hidrogénperoxidok, mint terc-butil-hidrogénperoxid, kumol-hidrogénperoxid vagy anilin-hidrogénperoxid; peroxi-savak, mint peroxi-trifluorecetsav; szervetlen savak, mint salétromsav és más hasonlók. Előnyösen 30 hidrogénperoxidot, jódot, ezüstoxidot és hidrogénperoxid-nátriumwolframát keveréket használunk oxidálószerként. A (ciszr-l,2-epoxipropil,)-foszfonsav alkálifémsói gyógyszerészeti szempontból is előnyösek, o5

mert oldhatók és gyakorlatilag nem toxikusak. Előállíthatunk kívánt esetben más sókat is, például tisztítási műveletek közbenső termékeként. Ezenkívül az optikailag aktív aminokkal, képezett sókat is előállíthatunk; ezeket felhasznál-40 hatjuk a (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav rezolválására optikailag aktív sztereoizomerekké. A (~+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonossavat optikailag aktív aminokkal, mint a-fenetilaminnal 4i> képezett sóinak frakcionált kristályosítása és a (—)- és (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonossav-enantioimereknek az elválasztott diasztereomer sókból Való kinyerése útján a (—)- és (+)-enantiomerekké rezolválhatjuk. Az elválasztott enan-50 tiomereket azután só alakjában a fentiek szerint (—)- és (+)-(cisz-l,2-epoxipropil,)-foszfonsav-sókká oxidálhatjuk. Antibiotikus hatást főként a (—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav mutat, ezért annak sói (súly szerinti összehasonlítás KE • alapján) kétszer akkora baktériumellenes hatást mutatnak, mint a (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-vegyületek. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait oly módon állítjuk elő, hogy 1-propenil-magnézium-bromidot dibutil-klór-foszfittal reagáltatunk, majd a kapott cisz-1-propenü-foszfonossav-dibutilésztert acetilkloriddal reagáltatjuk, a kapott ( + )-acetil-butil-cisz-l-propenil-65 -foszfonitot hidrogénperoxiddal és nátrium-60