163104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piperazinil-alkil-, alkenil- vagy alkinil- cikloalkanoléterek előállítására
3 4 képletben n, m, R1 jelentése fenti — trioximetilénnel vagy formaldehiddel reagáltatjuk. A kapott (VIII) általános képletű glikolmonoétert ezután önmagában ismeretes módon reakcióképes észterré alakítjuk, amelyet egy (V) általános képletű 5 piperazin-származékkal aminálunk. Az utóbbi képletben R2 jelentése a fent közölt. Ez esetben olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R3 és R 4 , valamint R s és R 6 egy-egy vegyértékkötést jelent. A vegyületet a jobb 10 érthetőség kedvéért (IX) általános képletű vegyületként is feltüntettük. E képletben n, m, R1 és R 2 jelentése a fent közölt. Végül találmány szerinti előállításmódok bármelyike szerint előállított*, az (I) általános képlet 15 keretébe tartozó valamely (IX) általános képletű vegyületet — a képletben n, m, R1 és R 2 jelentése a fent közölt - totálisan vagy parciálisan hidrogénezünk. A parciális hidrogénezést előnyösen katalitikusan gerjesztett hidrogénnel parciálisan 2 o mérgezett katalizátor, célszerűen kalciumkarbonáttal és ólomacetáttal mérgezett palládium-csontszén katalizátor jelenlétében, és oldószerben, előnyösen metanolban, ugyancsak előnyösen szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson hajtjuk végre. 25 A totális hidrogénezést előnyösen ugyancsak katalitikusan gerjesztett hidrogénnel végezhetjük, célszerűen Raney-nikkel vagy csontszenes palládium segítségével. A kapott (I) általános képletű vegyületet 3Q kívánság esetén gyógyászatüag elviselhető savaddíciós sóvá alakíthatjuk, vagy kívánt esetben a só alakban kapott termékből a bázist felszabadítjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületet, illetve sóját önmagában vagy más biológiailag hatásos 35 és/vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel együtt, a gyógyszerkészítésben szokásos vivő- és segédanyagok alkalmazásával gyógyszerré alakíthatjuk át. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokat mutatnak. Rendkívül 40 alacsony toxicitás mellett a vegyületek előnyös nikotin-görcsöt és letalitást, fentiazin-katalepsziát gátló hatáson kívül gyenge antiszerotonin, antiperisztaltikus és kaolinödéma-gátló, továbbá kifejezett központi idegrendszeri izgató és étvágycsök- 45 kentő hatást, továbbá egyes vegyületek a gyomorszekréciós tevékenységet csökkentő hatást mutatnak. A vegyületek toxicitását az I.sz. Táblázatban közöljük. 50 I. Táblázat Vegyület DLS0 DLS0 (példa sz.) mg/kg i.p. mg/kg per os kb. 1000 ~^23. kb. 1000 — 22. 360 kb. 500 16. 70 2000 felett 21. 250 1550 amfetamin — 25 Megjegyzés: A toxicitási vizsgálatokat fehéregéren végeztük. A DL50 értékeket a 48 órás megfigyelési idő alatt történt elhullások alapján számítottuk. A stimuláns hatás reprezentálására a II. Táblázatban bemutatjuk néhány vegyületünket és táblázatban közöljük motilitás-teszten nyert eredményeinket. Referens anyagként amfetamint alkalmaztunk. A vizsgálatokat mindkét nembeli fehéregéren, Dews rendszerű készülékkel végeztük, per os adagolással. A motilitás-fokozás mértékéül az úgynevezett ED30o értéket adjuk meg. (Az ED 300 az a dózis, amely a fényszakítások számát átlagban 300-ra emeli, a kontrol 100-150-es átlag értékéhez viszonyítva.) Vegyület (példa sz.) II. Táblázat ED300 mg/kg Terápiás Index fetamin 3,3 7,6 12. 10,5 25,7 14. 5,6 42,5 15. 30,0 23,3 22. 3,3 7,6 Mint az irodalomból ismert, a stimuláns hatású vegyületek gátolják az egerek gabonarágcsáló aktivitását. A III. Táblázatban közöljük az ezen teszten kapott eredményeinket a referens anyaghoz viszonyítva. III. Táblázat Vegyület (példa sz.) ED300 mg/kg per os Terápiás Index amfetamin 2,8 8,9 12. 12,0 22,5 14. 39,0 6,1 Vegyület (példa sz.) DL50 mg/kg i.p. DLS0 mg/kg per os 11. 230 -12. 58 270 13. 185 880 14. 64 238 15. 91 700 18. 210 1000 felett 17. 165 — 19. 240 1000 felett 20. 165 — 55 60 65 A fenti vegyületek patkányon is mutatnak táplálékfelvétel-gátlást és ezen a speciesen is észlelhető stimuláció. Altatott macskán iv. adagolással a vegyületek az aktuális szimpatikus tónustól függő tartós vérnyomásemelkedést okoznak. A noradrenalin presszor hatását potencirozzák. Fehér egéren 3 hétig tartó perorális adagolás után hozzászokást, azaz a motilitás-fokozó hatás- • csökkenést nem észleltük. Motilitás-teszten gátló hatást mutattak egyes vegyületek. Ezeknél közöljük az 50%-os motilitás-gátlást mutató dózisokat (1. IV. Táblázat). 2
