163071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-imidazolil-alkil-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 163071 20 A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példák illusztrálják: 1. példa: 5 3,5 g (0,0911 mól) lítiumalumíniumhidrid 100 ml abszolút tetrahidrofurános szuszpenziójához szobahőmérsékleten (kb. 200 C°-on) 26,6 g (0,0911 mól) difenil-imidazol-1-il-ecetsavas metilész- 10 ter 300 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. Két órás, 25 C°-on végzett keverés után lassan 50 C°-ra melegítünk, majd 4 órán át tartjuk ezt a hőmérsékletet. A kapott komplexet 10 g 20%-os vizes nátriumhidroxiddal -10 C°-on 15 elbontjuk. A hidroxidokat leszivatjuk és többször átfőzzük benzollal. Egyesítjük a benzolos és a tetrahidrofurános oldatokat és bepároljuk. Maradékként az (1) képletű vegyületet kapjuk, melynek op.-ja 144 C° (etilacetátból kristályosítva). 20 Termelés: 16,5 g (70%). Analízis: C17 H 16 N 2 0 (264,3) összegképletű vegyületből: számított: N: 10,6% 25 talált: N: 10,7%. Ha a fenti módon előállított bázis 10 g-ját feloldjuk 100 ml etilacetátban és sósavval telített étert adunk hozzá hűtés közben, úgy lassan 30 kikristályosodik a megfelelő klórhidrát. Op.: 192 C°. Termelés: 10,8 g (96%). (C17 H 17 N 2 0)C1 (300,8). A kiindulási anyagként szükséges difenil-imid- 35 azol-il-ecetsavas metilésztert a következőképpen állítjuk elő: 13 g (0,05 mól) difenil-klórecetsavas metilésztert (fp. 140 C° 0,1 Hgmm nyomásnál), amelyet a Ber. 22, 1537 cikk szerint difenil-a-klórecetsavkloridból 40 és metanolból állítottunk elő, 10 g imidazollal 100 ml acetonitrilben 18 órát forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, hozzáadunk 100 ml vizet és metilénkloriddal extraháljuk. Nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztillál- 45 juk és a maradékot átkristályosítjuk kismennyiségű etilacetátból. így kapjuk a difenil-imidazolil-ecetsavas metilésztert. Op. 150 C° (bomlás közben). A többi, hasonló típusú kiindulási vegyületet analóg módon állítjuk elő. 50 Az 1. példa szerint állítjuk elő az I. táblázatban említett 40, 43 és 45 sz. vegyületeket a megfelelő ecetsavas- vagy propionsavas észterekből redukcióval. 55 2. példa: 5 g (0,01895 mól) 1,1-difenil-l-imidazol-l-il-etanol-2-t 20 ml ecetsavanhidriddel és 0,5 g vízmentes 60 nátriumacetáttal két órán át 100 C° fokra hevítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és az ecetsavanhidrid szagának eltűnéséig keverjük. Ezután aktív szénnel derítjük, meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éter 65 lepárlásakor visszamarad az (5) képletű vegyület, amelynek op.-ja 83 C° (ligroin-etilacetátból átkristályosítva): termelés: 2,9 g (50%). Analízis: C19 Hi g N 2 0 2 (306,4) összegképletű vegyületből: számított: C: 74,4% H: 5,9% N: 9,16% talált: C: 74,0% H: 6,0% N: 9,18% A 2. példa szerint állítjuk elő az I. táblázatban szereplő 4, 6, 42, 44 és 46 sz. vegyületeket. 3. példa: 5,28 g (0,02 mól) 1,1-difenil-l-imidazol-l-il-etanol-2-t feloldunk 16 ml piridinben. Ehhez lassan hozzácsepegtetünk 3,5 g (0,02 mól) 4-klór-benzoilkloriu miközben a hőmérsékletet 20 C° alatt tartjuk. fcji.zakán át keverjük, majd 160 ml jeges vízre öntjük, leszivatjuk és vízzel jól átmossuk. így kapjuk a (6) képletű vegyületet, melynek op.-ja 128 C° (metanolból átkristályosítva). Termelés: 6,3 g (78%). Analízis: C24 Hi 9 ClN 2 0 2 (402,5) összegképletű vegyületből: számított: N: 6,95% talált: N: 6,78%. A 3. példa szerint állítjuk elő az I. táblázatban szereplő 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 és 23 sz. vegyületeket. 4. példa: 5,28 g (0,02 mól) 1,1-difenil-l-imidazol-l-il-etanol-2-t feloldunk 16 ml piridinben. Ehhez hozzácsepegtetünk 4 g metánszulfokloridot oly módon, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 20 C°-ot. Éjszakán át keverjük, majd 160 ml jeges vízbe öntjük. Leszivatjuk és jól átmossuk. Ily módon kapjuk a (7) képletű vegyületet, melynek op.-ja 187 C° (etanolból átkristályosítva). Termelés: 5,7 g (83%). Analízis: C18 H 18 N 2 0 3 S (342,0) összegképletű vegyületből: számított: C: 63,1% H: 5,26% N: 8,18% talált: C: 63,1% H: 5,1 % N: 8,1 % 5. példa: 5,28 g (0,02 mól) 1,1-difenil-imidazol-l-il-etanol-2-t feloldunk 16 ml piridinben. Ehhez hozzácsepegtetünk 3 g dimetil-ka ;air: ' " ....1A oly módon, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 20 C°-ot. Éjszakán át keverjük, majd 160 ml jeges vízbe öntjük. A vizes oldatot konyhasóval telitjük, amikoris kristályosodás következik be. A kristályokat leszívatjuk és lenyomkodjuk. Szárítás után a kristályokat 100 ml abszolút etanoUal főzzük, 10
