163056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16 béta-helyzetben szubsztituált ösztrán vegyületek előállítására
163056 5 6 menyek beállítására alkálihidroxid- vagy alkálikarbonátoldatokat használunk, savas körülmények esetén általában valamilyen szervetlen sav, pl. sósav vagy kénsav alkoholos oldatát alkalmazzuk. Másrészt a 16^-helyzetben szénhidrogéngyökkel szubsztituált 17/?-hidroxi-ösztra-4-én-3-onvegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy pl. olyan I, IV vagy V általános képletű vegyületeket hidrolizálunk, melyek képletében A acilgyök és R a fentiekben megadott jelentésű. A reakciót a fentiekben leírt, viszonylag erős alkalikus körülmények között végezhetjük. Az így nyert, I általános képletű 16/J-helyzetben szénhidrogéngyökkel szubsztituált vegyületek erős anti-androgén hatásúak, és kevésbé aktívak, a megfelelő 16a-izomereknél anabolikus, androgen, progesztatív, ovulációt gátló és pregnanciatartó hatás szempontjából. Ezért az I általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók, prosztatomegália meggátlására, és általában orálisan, vagy injekció-alakban adagolhatok. A vegyületek alkalmas alakban prosztata-rák, szőrösödés, pattanások, alopecia, Stein— Leventhal-tünetek stb. gyógykezelésére használhatók. Ezeket az injekciókat pl. úgy készíthetjük, hogy az I általános képletű vegyületeket növényi olajokban (pl. szezámolajban, ricinusolajban, olívaolajban, kukoricaolajban, földimogyoróolajban stb.) oldjuk vagy szuszpendáljuk, ha szükséges, antiszeptikumokkal (pl. benzilalkohollal, benzilbenzoáttal, klórbutanollal stb.), oldódást elősegítő anyagokkal, felületaktív anyagokkal stb. kombinálva. Az olajos injekciókban az I általános képletű vegyületek koncentrációja 1—200 mg/ml. Az I általános képletű vegyületek közül a 17/?-acil-vegyületek könnyen oldódnak olajokban, és viszonylag hosszantartó antiandrogen hatást mutatnak. Ha például a , 17/?-,kaproäiloxi-16/?-etil-öszt[ra-4--én-3-ont vesszük, ennek in vivo antiandrogen hatása 100—600 mg mennyiségben adagolva 3-hétnél tovább is megmarad. Ha az I általános képletű vegyületeket orálisan adagoljuk, az történhet pl. por, tabletta, folyékony alakban szirup, elixír vagy granulátum alakban. Használhatók a vegyületek külső szerként is, pl. kenőcsként vagy kúpként is. A következőkben néhány példa következik a találmány szerinti vegyületeknek prosztatomegália elleni gyógyszerként történő alkalmazására: kukoricakeményítő 50 súlyrész cúkorészter 4 súlyrész karboximetilcellulóz kalciumsó 4 súlyrész magnéziumsztearát 2 súlyrész Injekciók: (1) 16/?-etil-ösztra-4-én-3-on-nß-oi szezámolaj (2) 17/?-kaproiloxi-16/?-etil-ösztra-4-én-3-on benzilbenzoát szezámolaj Kapszulák: 17/?-kaproiloxi-l 6/?-etil-ösztra-4-én-3-on laktóz 10 súlyrész 1000 súlyrész 200 súlyrész 20 súlyrész 1000 súlyrész 20 súlyrész 140 súlyrész 10 15 220 mg kapszulánként Tabletták: 17/?-acetiloxi-16/?-etil-ösztra-4-én-3-on 20 súlyrész laktóz 100 súlyrész kukoricakeményítő 90 súlyrész cukorészter . 4 súlyrész karboximetilcellulóz kalciumsó 4 súlyrész magnéziumsztearát 2 súlyrész 220 mg tablettánként Az I általános képletű vegyületek hatásos dózisa intramuszkuláris vagy szubkután adagolás esetén kb. 100—600 mg hetenként, 50 kg test-20 súlyú felnőttre számítva. Orális adagolás esetén a hatásos dózis kb. 50—300 mg/nap, 50 kgos felnőtt esetén. A dózishatárok azonban változhatnak a fertőzéstől és/vagy a szimptomától függően. 25 A következő példák a találmányt mindössze részletesebben ismertetik, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét kizárólag a példákban leírtakra korlátoznák, mivel igen sok változat lehetséges anélkül, hogy eltávolodnánk a 30 találmány szellemétől és célkitűzésétől. A példák során a „kg", „g", „ml" és „mg" kifejezések megfelelően kilogrammot, grammot, millilitert és milligrarnot jelentenek. A hőmérsékleti értékek javítatlanok, és a százalékok súly-35 százalékok. 1. példa (1) 2,0 g 3-metoxi-13/?-metil-gona-l,3,5(10)-40 -trién-17-on 45 ml metanolos oldatához 45 ml acetont és 2 g káliumhidroxidot adunk. Az elegyet 5 órán át visszacsepegő hűtőt alkalmazva forraljuk, majd lehűtés után jeges vízre öntjük, és éterrel extraháljuk. Az étert csökkentett nyo-45 máson ledesztiUáljük, miután 2,0 g olajos anyag keletkezik. Éterből átkristályosítva 1,8 g színtelen kristályos 3-4rnetoxi-16-izopropilidén-13/?-metil-gona-l,3,5(10)-trién-17-on keletkezik. Op. 155 C°. 50 Analízis: C^HasC^-re számítva: C 81,44 % H 8,70% mért: C 81,64% H 8,94%. Ultraibolya spektrum Ama ° H 248 m/*. 55 (2) 1,0 g S-metoxi-ie-izopropöilidén-lS^-metil-gona-l,3,5(10)-trién-17-on 150 ml etanolos oldatához 0,1 g platiníaoxidot adunk, amely az anyagot szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson katalitikusan redukálja. A katalizá-60 tort ezután eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, miután összesen 1,0 g súlyú kristályok válnak ki. Az anyagot átkristályosítva színtelen tüs 3-metoxi-16/?-izopropil-13/?-metil-gona-l,3,5(10)-trién-17-ont ka-65 punk. Op. 109—111 C°. 3
