163056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16 béta-helyzetben szubsztituált ösztrán vegyületek előállítására
163056 logén-, pl. klór- vagy brómatomokkal. Az A szubsztituens hidrogénatomot, legfeljebb 10 szénatomos acilgyököt, pl. acetil-, propionil-, valeril-, kaproil-, lauroil-, decilenoil-, ciklohexilbutiroil-, fenilpropionil-, fenoxiacetil- csoportot, vagy tetrahidropiranil-, tetrahidrofuril-, tetrahidrotienil- stb. gyököket jelent. Ezeket az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 3-helyzetben védett hidroxicsoportot és a 16y?-helyz;etben szénhidrogéngyököt tartalmazó ösztra-2,5(10)- vagy -3,5-dién-17/?-ol-vegyületeket vagy ezek észtereit hidrolízisnek vetjük alá. A II. és III. általános képletű, 3-helyzetben védett hidroxicsoportot és 16/?helyzetben szénhidrogéngyököt tartalmazó ösztra-2,5(10)- vagy -3,5-dién-17/?-ol-vegyületekben vagy ezek észtereiben R' szénhidrogéngyök, például egyenes, elágazó vagy ciklikus, telített vagy telítetlen alifásgyök, aralkilgyök vagy ariigyök, pl. metil-, etil-, propil-, terc.-butil-, benzil- stb. gyök, vagy valamilyen acil-csoport. A II. és III. általános képletű vegyületek hidrolízisét előnyösen egy alkalmas oldószerben végezzük, egy savas reagenst, pl. egy szervetlen savat, pl. sósavat, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat, vagy egy szerves savat, pl. hangyasavat, ecetsavat, oxálsavat vagy toluolszulfonsavat használva. Az említett oldószer pl. egy alkohol, pl. metanol, etanol, butanol stb. egy éter, pl. tetrahidrofurán, éter, dioxán stb., víz, vagy más gyakori szteroid-oldószer. A reakció néhány óra alatt megy teljesen végbe, és ennek során 17/?-hidroxi- vagy aciloxi-16/?- (szénhidrogéngyökkel szubsztituált)-ösztra-4- vagy -5-én-3-on keletkezik. Ha a reakciót enyhe körülmények között végezzük, például, ha a II. vagy III. általános képletű vegyületet hangyasawal vagy oxálsavval hidrolizáljuk, a megfelelő A5-vegyület keletkezik. Egy ásványi savval, pl. sósavval végzett hidrolízis A4 -vegyületet eredményez. Ha R' acilgyök, a hidrolízis alkalikus körülmények között is végrehajtható, pl. alkálifémhidroxidokat, pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, alkálifémkarbonátokat, pl. nátriumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot vagy káliumkarbonátot, alkálifémacilátokat, pl. nátriumacetátot, vagy káliumacetátot, negyedrendű ammóniumhidroxidokat, pl. trimetil-benzil-ammóniumhidroxidot, tercier aminókat, pl. trietiléndiamint, anioncserélőgyantákat, vagy erősen bázikus sztirolalapú kopolimer gyantákat, alumíniumoxidot, bázikus oldószereket, pl. dimetilformamidot, dimetilacetamidot, piridint, kollidint, kollidinaldehidet stb. alkalmazva. Ha oly esetben kell a 3-helyzetben hidrolizálni, amikor A és R' egyaránt acilgyök, gyengén alkalikus vagy savas körülmények alkalmazhatók. A II. és III. általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő ösztra-l,3,5(10)-trién-vegyületek úgynevezett Birch-reakciójával állíthatjuk elő, melynek során a triént alkálifémmel kezeljük folyékony ammóniás közegben, Alkálifémként lítium, kálium vagy nátrium használható. Oldószerként, pl. különböző éterek, pl. éter, tetrahidrofurán vagy dimetoxietán, vagy alkoholok, pl. metanol, etanol, t-butanol stb. alkalmazhatók. A reakciót rendszerint az ammónia forráspontjától —80 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban végezzük. Ha R telítetlen alifásgyök, 5 előfordulhatnak olyan esetek, hogy a szénhidrogéncsoportot (pl. allil-, fenil- stb. gyököket) a fentiekben leírt körülmények során telítjük. Ha az szükséges, hogy ez a telítődés ne menjen végbe, a Birch-reakciót csak azután hajtjuk végre, 10 miután a 17-hidroxi csoportot tetrahidropiraniléterré, tetrahidrofuriléterré vagy tetrahidrotieniléterfé alakítottuk át. 17/?-aciloxi-l 6/?-(szénhidrogéngyökkel szubsztituált)-ösztra-4-én-3-on vegyületeket 16/?-hely-15 zetben szénhidrogéngyökkel szubsztituált 17/?hidroxi-ösztra-4-én-3-an-vegyületeket acilezve is előállíthatunk. Ezt az acilezést pl. szerves savak reakcióképes származékait, pl. anhidrideket, vegyes anhidridéket, savhalogenideket, keténeket 20 vagy savazidokat használva végezhetjük. A szerves savakkal kondenzálószerek, pl. karbodiimidek, foszforoxiklorid stb. is alkalmazhatók. Az előzőkben említett szerves savak az 1—10 szénatomot tartalmazó egyenesláneú zsírsavak, a leg-25 feljebb 10 szénatomot tartalmazó ciklusos zsírsavak, pl. a ciklohexil-propionsav, ciklobutil-propionsav, fenoxiecet sav, fenilpropionsavá vagy a furilpropionsav stb. Az acilezési reakciót katalizátor jelenlétében végezzük, ilyen pl. egy 30 alkalikus katalizátor, pl. piridin, pikolin, kollidin, kinolin, vagy egy tercier amin, pl. trietilamin; vagy egy savas katalizátor, pl. egy Lewissav, pl. bórtrifluorid, cinkklorid vagy alumíniumklorid, p-toluolszulfonsav vagy káliumhid-35 rogénszulfát. A fenti acilezési reakciót általában egy gyakori proton-inert szteroidoldószerben végezzük. Ilyen oldószer pl. valamilyen halogénezett szénhidrogén, pl. kloroform vagy metilénklorid, 40 szénhidrogén, pl. toluol, benzol, hexán stb., észterek, pl. etilacetát stb., dimetilformamid, piridin, pikolin stb. Alkalmazható ezenkívül az acilezőszer, pl. egy szerves savanhidrid, nagy feleslegben is, úgyhogy ebben az esetben a acilező-45 szer a szükséges oldószerként is szolgál. A reakciót általában 0 C° és szobahőmérséklet között végezzük, bár a reakció gyorsítható, ha a rendszert 100 C° közelébe melegítjük. A reakció befejeződése után a reakeióelegyet például nagy 50 mennyiségű vízzel kezelhetjük, így a 17/?-acü oxi származékot kikristályosítva, vagy a reakeióelegyet szerves oldószerrel extrahálva nyerjük ki a terméket. Ha a II. vagy III. általános képletű 3-enolétert aci'lezzük, előfordulhatnak *>5 olyan esetek, hogy a 3-helyzet változatlan marad az acilezés során, ezek a termékek savas körülmények között általában átalakíthatók a 4-én -3-on származékokká. Ha az acilezési reakciót egy savas katalizátor jelenlétében végezzük, hő-60 hatással vagy hosszabb időtartamban, a 3-helyzet is aeileződik, és így 3,17^-diacilezett vegyületeket kapunk. Ezek a vegyületek enyhén alkalikus vagy savas körülmények között kezelve könnyen a kívánt 3-oxo-17)8-monoacilezett ve-65 gyületekké hidrolizálhatók. Az alkalikus körül-2
