163047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-halogénfenil-7-halogén-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására

163047 -tere.-butoxid és hasonlók említhetők. A reakciót általában valamely szerves oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le. Ilyen célra alkalmas oldószerek pl. a benzol, toluol, xilol, dimetilformamid, dimetilaoetamid, difeniléter, digital, dimetilszulfoxid, metiletilketon, N-metil-pirrolidon és hasonlók, valamint az említett oldószerek elegyei említhetők. A reakciót kb. a szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig menő hőmérsékleten folytathatjuk A fent leírt módon előállított (I) általános képletű benzodiazepin-származékokból gyógyászati célra felhasználható savaddíciós sókat képezhetünk a bázisok valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savval való reagáltatása útján. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, kámforszulfoinsav, etánszulfonsav, aszkorbinsav, tejsav és hasonlók említhetők. Fentebb már említett farmakológiai tulajdonságaik alapján az :(I) általános képletű új benzodiazepin-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóik a gyógyászatban trankvilláns, izomrelaxáns, antikonvulzáns és altató hatású gyógyszerekként kerülhetnek felhasználásira. A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű benzödiazepin származékok előnyös gyógyászati tulajdonságainak példaképpeni szemléltetése céljából megemlíthető, hogy az l-(/?,y-epoxipropil)-5-(o-fluoríenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (ezt a vegyületet az alábbiakban „A" vegyületként említjük) és az l-tetrahidroifurfuril-5-(o-fluorfenil)-7-klÓ!r-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (az alábbiakban: „B" vegyület) igen erős antikonvulzáns hatással rendelkezik. Összehasonlító farmakológiai vizsgálatokat végeztünk egéren, az ismert anti-pentametiléntetrazol-teszt alapján, amelyek során ezt a két új vegyületet a kémiailag és hatástanilag igen hasonló ismert és kiválónak tartott szerrel, a klórdiazepoxiddal (kémiai nevén 2^metilamino-5-fenil-7-klór-3H-1,4-benzodiazepin-4-iOxid) hasonlítottuk össze. E vizsgálatok eredményeit, amelyek a találmány szerinti új vegyületeknek az említett ismert szerénél sokkal nagyabb antikonvulzáns hatását mutatják, az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze: I. táblázat Anti-pentametilén-Vizsgált vegyületek tetrazol-hatás ED50 (mg/kg, p.o., egéren) a) új vegyületek „A" vegyület 0,13 „B" vegyület 0,7 b) ismert vegyület klórdiazepoxid 8,0 A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű benzodiazepin-származékok és savakkal képezett addíciós sóik a gyógyászatban parenterális vagy orális beadás útján 5 alkalmazhatók, a szokásos alakban elkészített adagolási egységek, tehát pl. szilárd készítmények esetében tabletták, drazsék vagy kapszulák, folyékony készítmények esetében pedig szuszpenziók, oldatok elixirek és hasonlók alak-10 jában. Az említett adagolási egységek hatóanyagtartalma a szándékolt felhasználási céltól, az elérendő hatástól és a kezelendő beteg korától, állapotától, stb. függően változhat. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kilő viteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semilyen szempontból nincs ezekre a konkrét példákra korlátozva. 20 1. példa: 5 g 5-(o-fluorfenil)-7^klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont 40 'ml N,N-dimetilformaimidban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 25 1,25 g nátrium-metilát 40 ml N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához, majd az így kapott elegyet 1 óra hosszat melegítjük 50—60 C° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet hűlni hagyjuk, majd 2,4 g epiklórhidrin 20 ml 30 száraz toluollal készített oldatát adjuk hozzá 10 C°-nál alacsonyabb . hőmérsékleten; ezután az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd további 3 óra hosszat 60—70 C° hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, je-35 ges vízbe öntjük és az így kapott elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A ka-40 port bepárlási maradékot kloroformban oldjuk, szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal eluálunk. Szirupszerű termiéket kapunk, amelyet izopropiléterből kikristályosítunk. A kapott nyers terméket azután izopropiléter és me-45 tilénklorid elegyéből átkristályosítjuk; ily módon kapjuk a tiszta l-(/?,y-epoxipiropil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont, 118—119 C°-on olvadó színtelen prizmás kristályok alakjában. Hozam: 76%. 50 2. példa: 0,15 g ásványolajos 63%-os nátriumhidrid-55 -diszperzióhoz hozzáadjuk 1 g 5-(o-fluorfenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 15 ml toluol és 15 ml N,N-dimetilformamid elegyével készített oldatát. Az elegyet V2 °ra hoszszat melegítjük 50—60 C° hőmérsékleten, majd 60 hozzáadunk 0,69 g tetrahidrofurfuril-bromidot ós az így kapott elegyet 3 óra hosszat melegítjük 90—95 C° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és ezt a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, egymás után 65 több adag kloroformot alkalmazva erre a célra. 2