163030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 alfa-metil-17 alfa-propadienilösztra-4- és -5(10)-én- 17 béta-OL-3-on előállítására
163030 10 penziók vagy oldatok alakjában, vagy parenterálisan injekciós oldatok, szuszpenziók vagy emulzióik alakjában történhet. Perorális beadásra alkalmas kapszula jellemző összetétele a következő: 17j(?-hidroxi-9a:-me til-17 a-propa_ dienil-ösztra-4-én-3-an 0,5 mg iners szilárd hígítóanyag (keményítő, laktóz, kaolin) 249,5 mg A találmány szerinti eljárással előállított új 1 általános képletű vegyületekhez kémiai szerkezet és farmakológiai hatás tekintetében közelálló szteoridokat isimertet a 753 779 számú belga szabadalmi leírás. Ezekkel szemben a vegyületeiknek az az előnye, hogy hatásuk független az alkalmazás alakjától és módjától, mert bármely alakban egyenletesen és jól szívódnak fel az emberi szervezetben. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatok Celsiusfokban adjuk meg. Szobahőmérsékleten 25 C°ot értünk. ' • 1. példa: 9a-Metil-17ia-propadienil-ösztra-5(10)-én-17'/?-ol-3-on a) 17-Etiléndioxi-l li^-hidroxi-3-metoxi-ösztria-l,3,5(10)-trién 15 g 17-etiléndioxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,ll/3--diol és 30 g vízmentes káliumkarbonát keverékét 75 ml metanolban és 60 ml metiljodidot 3 óra hosszat keverés közben forraljuk. Ezután a keveréket lehűtjük, és 200 ml vízzel hígítjuk. A metanolt és a metiljodidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a vizes maradékot 2 ízben metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot telített vizes, nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot dietiléterből átkristályosítva 17-etiléndioxi-1 r/3-hidroxi-3-metoxi-ösztra-l ,3,5(10)-triént kapunk. Olvadáspontja 125—126°. b) 17-Etiléndioxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-11-on 5,13 g 17-etiléndioxi-ll/?-hidroxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5i(10)-trién 25 ml dimetilszulfoxiddal és 25 ml benzollal készült kevert oldatához hozzáadunk 3 ml piridint és 9,3 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet. Ezt a keveréket lehűtjük, és 1,5 ml diklórecetsavat adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, .majd a keveréket 50 ml dietiléterrel hígítjuk. Hozzácsepegtetjük 4 g oxálsavnak 10 ml metanollal készült oldatát. Szuszpenziót kapunk, amelyet 40 percig szobahőmérsékleten keverünk, majd szűrőre visszük. A szűredéket szárazra pároljuk, és metilénklorid és 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátriumszulíáton szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A ma-5 radékot kovasavgéloszlopra visszük, és különböző százalékban metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Azokat a frakciókat, amelyeiket 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálunk, egyesítjük és szárazra pároljuk. A ka-10 pott maradékot hexán és dietiléter 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítva 17-etiléndioxi-3-metoxi-ösztria-l,3,5i(10)-trién-ll-ont kapunk. Olvadáspontja 122—123°. 15 c) 17-Etiléndioxi-9a~imetil-3-t metoxi-asztra-l,3,5(10)-trién-ll-on 10,5 g 17-etiléndioxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-20 -trién-11-onnak 300 ml metiljodiddal készült kevert és jéggel hűtött oldatához nitrogénatmoszférában 10 perc alatt hozzáadunk 120 ml tercier butilalkohollal készült 1,1 mólos kálium-tercier butoxid-oldatot. Ezután a hőmér-25 sékletet szobahőmérsékletre hagyjuk elmélkedni, és a keveréket még 18 óra hosszat keverjük, 500 ml vízhez adjuk, és 2 ízben metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szá-30 rítjuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott olajat dietiléterből átkristályosítva kapjuk a 17--etiléndioxi-9a-metil-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-11-ont. Olvadáspontja 142—145°. 35 d) 17-Etiléndioxi-9a-metil-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién 534 g 17~etiléndioxi-9iaHmetil-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-ll-on, 1 g hidrazindihidroklorid 40 és 5 g hidrazinhidrát keverékét 35 g trietilénglikolban 130°-ra melegítjük, és 2,5 óra hoszszat ezen a hőmérsékleten hagyjuk. Ezután hozzáadunk 1,8 g káliumhidroxidot és a hőmérsékletet 210°-ra növeljük. Ezen a hőmérsékle-45 ten tartjuk 2,5 óra hosszlat, miközben lassan hidrazin és víz elegye desztillál ki. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és vízzel hígítjuk. Csapadék képződik, amelyet szűrőre viszünk. A szűrőmaradékot metilénkloridban oldjuk, és 50 az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot hexán és dietiléter elegyéből átkristályosítva 17-etiléndioxi-9a-metil-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-triént kapunk. Olvadáspontja 115°. 55 e) 9!a-Metil-ösztron-metíléter 220 mg 17-etiléndioxi-9tt-Hmetil-3-imetQXÍ-ösztra-l,3,5(10)jtriénnek 5 ml metanollal készült me-60 leg oldatához hozzáadunk 1 ml 2 n sósavat, és a keveréket 5 percig forraljuk. Lehűtéskor kristályok képződnek, amelyeket szűrőre viszünk. A kristályokat csekély mennyiségű dietiléterrel mossuk. 9ia-Metil-ösztron-métilétert kapunk.' Ol-65 vadáspontja 190—192°. 5
