163027. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5- benzotriazepin-karboxamid- származékok előállítására

163027 3 4 A 711 467 sz. belga szabadalomban egyes 3--karboxamido-l,2,5-benzotriazepin-4-ornszármazékok már ismertetésre kerültek. Ezek a vegyületek a központi idegrendszerre depresszív hatást fejtenek ki, és igen erős trankvilláns, antikonvulzáns, analgetikus, gyulladásgátló és szedatív hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatásterülete nagymértékben eltér az ismert vegyületekétől. Azt tapasztaltuk, hogy ha a vegyületek amidcsoportjához aminoalkil-csoportot kapcsolunk, a vegyületek központi idegrendszeri hatása megszűnik vagy jelentéktelenné válik, ugyanakkor azonban új és nem várt gyógyászati hatás lép fel. -A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeik az ismert, rokonszerkezetű anyagoktól teljesen eltérő gyógyászati hatással rendelkeznek. Az új vegyületek a gyógyászatban értágító hatóanyagokként alkalmazhatók. Azokban az esetekben, amikor az eredményes kezeléshez nyugtató hatású anyagokra is van szükség, a találmány szerint előállított vegyületeket egyéb ismert, központi idegrendszeri hatással rendelkező anyagokkal együtt is beadhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ember- és állatgyógyászati célokra alkalmas, parenterálisan, orálisan vagy rektálisan beadható gyógyászati készítményekké, pl. szoluciókiká, injiciálható oldatokká vagy szuszpenziókká, tablettákká, drazsékká, bevont tablettákká, efferveszoens tablettákká, rágótablettákká, kapszulákká, granulákká, szirupokká, cseppekké vagy kúpokká alakíthatjuk. A vegyületeket a humán gyógyászatban általában felnőtteknek napi 15—100 mg-os, gyermekeknek napi 3—15 mg-os dózisban, adjuk be. Súlyos vérkeringési rendellenességek kezelése esetén egyes esetekben a napi dózis 200 mg is lehet. A gyógyászati készítmények az adagolás módjától függően dózisegységenként 2—25 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított, új vegyületeket a gyógyászatban az arteriosclerosis, throimboemboliás rendellenességek, perifériás vérellátási zavarok — pl. Raynaud-kóir, acrocianózis, acroparaesthesia vagy arteritis —, idegrendszeri elváltozásokat kísérő keringési zavarok, agyér-paniaszok és az agyérelmeiszesedéssel kapcsolatos agyér-panaszok kezelésére használhatjuk fel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeik továbbá kifejezett vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek, és így az artériális magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a vénás vérkeringés zavarainak kezelésére egyéb görcsoldó, értágító vagy koagulációgátló hatású anyagokkal együtt is felhasználhatjuk. A vegyületeket az érelmeszesedés kezelésére rendszerint adrenolitikus hatóanyagokkal, P-vitaimino'kkal, vagy a szív, ill. az agy szöveteinek oxigénellátását befolyásoló hatóanyagokkal együtt adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeiket a találmány szerint lényegében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű lH-4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin-származékot — ahol R jelentése hidrogénatom vagy 8-as helyzetű halogénatotm és R/, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatoimos alku-csoportot jelent — (III) általános képletű alkiléndiaminnal reagáltatunk — ahol Rí és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy Rí és R2 a körbezárt nitrogématoimmial együtt adott esetben oxigénatomot is tartalmazó, telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportot képezhet, R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, m és n egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3 értéket vehet fel, azonban m és n értékeinek összege legalább 1 és legföljebb 3 lehet —, és a kapott i(I) általános képletű karboxamid-vegyületet — ahol R, .Rj, R2, R3, m és n jelentése a fent megadott — kívánt esetben kvaterner söképző szerrel, vagy gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást szerves oldószer jelenlétében vagy távollétében egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként pl. xilolt alkalmazhatunk. A kvaterner ammóniumsók előállítása során az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen észtervegyületeikkel, vagy metil-, etil-, benzil-, ill. propargil-halogenideikkel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű bázisokat szervetlen savakkal, pl. sósavval, kénsawal, perklórsavval vagy salétromsavvial, vagy szerves savakkal, pl. hangyasavval vagy borkősavval reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A kiindulási anyagként felhasznált lH-4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin-származékokatt egyszerű eljárással úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű karlbalkoxi-acetil-o-fenilén-diamín-vegyületet — ahol R jelentése hidrogénatoim vagy 8nas helyzetű halogénatom, és R/,' 1—4 szénatomos alkil-esoportot jelent — nitrozáló reagenssel reagáltatunk, a kapott diazóniumsót 4-nél nagyobb pH-értékű közegben gyűrűzárásnak vetjük alá, és kívánt esetben a képződött 3-karbalkoxi-1H-4,5-dihidro-l,2,5nbenzotriazepin-4-on-származékot elszappanoisítással 3Jkarboxil-vegyületté alakítjuk. E vegyületek előállítását S. Rossi és mtsai részletesen ismertetik [Tetrahedron 24 6395—6409 (1968)]. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 3-[N-(/5-dimetilaminoetil)^karbamoil]-5^metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-4-on 200 ml xilolban 20 g 3-karbetoxi-5^metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-4-ont [a Tetra-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2