163025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a dibenzofurán bisz-bázisos ketonjainak előállítására
163025 10 adásnál, illetve becseppentésnél 0,1—10 mg/kg; aeroszolként alkalmazva körülbelül 0,1—10 mg/ /kg, az állat testsúlyára számítva. Az új vegyületek hagyományos gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt különböző formákban, így szilárd készítmények, például tabletták vagy kapszulák alakjában, folyékony oldatok, szuszpenziók vagy elixirek formájában orális adagolásra és injekciókként, folyékony oldatokként, szuszpenziókként, emulziókként és hasonló készítményekként parenterális beadásra. A hatóanyag mennyisége az egyes adagoknál általában az adagolási egység típusától, az állat fajtájától és annak súlyától függően különböző. Így a készítmény 2,0 mg-nál kisebb menynyiségtől egészen 500 mg-on felüli mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot megfelelő menynyiségű gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt. A találmány szerinti vegyületek (hatóanyagok) egy előnyös adagolási formája a parenterális beadás, így például a szokásosan folyékony, befecskendezhető kompozíciók, intramuszkuláris vagy szubkután bevitele. Ilyen készítményekben a hatóanyag mennyisége körülbelül 0,05 súly%-tól 20 súly°/<rig változhat, előnyösen 0,1 súly% és 10 súly% között mozog. Avégett, hogy a legkisebbre csökkentsük vagy megszüntessük az izgatást az injekció befecskendezésének a környékén, a parenterális készítmények olyan nem-ionos felületaktív anyagokat tartalmazhatnak, amelyek HLB-értéke (hydrophileliophile balance) körülbelül 12 és 17 között van. Ilyen készítmények a szokásos hagyományos folyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal, így sterilizált folyadékokkal, például vízzel, sóoldattal, vizes dextróz- (glükóz-) és hasonló cukoroldatokkal készített oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A felületaktív anyag menynyisége a készítményekben 5 súly%-tól 15 súiy%-ig terjedhet. A találmány szerinti hatóanyag mennyisége akár bázis formában, akár gyógyszerészetileg elfogadható só alakjában széles határok között változhat, így amint előzőleg említettük — a hatóanyagtmennyiség 0,05 súly% és 20 súly% között ingadozhat. A hatóanyag előnyösen bázis-formában van jelen a készítményben. A készítmények többi részét valamely •szokásos gyógyszerészeti vivőanyag, például izotoniás vizes sóoldat egymagában vagy a befecskendezhető készítményeknél általában használatos kísérőanyagokkal együtt, alkotja. A felületaktív anyag az említett HLB-éntéket egymagában kitevő anyag lehet, lehet azonban két vagy több felületaktív anyag elegye is, ahol az említett HLB-értéket ezek az anyagok együtt teszik ki. Példaképpen megadunk néhány olyan felületaktív anyagot, amelyek ilyen készítményekben használhatók: A) Szorbitánzsírsavészterek polioxietilén-származékai, így a TWEEN sorozatbeli felületaktív anyagok, például TWEEN 80, és hasonlók. A TWEEN sorozatbeli felületaktív anyagok az Atlas Powder Company cég készítményei. B) Etilénoxidnak valamely hidrofób bázissal alkotott nagymolekulasúlyú adduktumai, propilénoxidnak propilénglikoUal képezett kondenzációs termékei, például PLURONIC F—68, 5 amely a Wyandotte Chemical Company cég terméke. Az előnyösen használt felületaktív anyag a Polysorbat 80, amelyet egy Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom véd és amely egy polioxietilén-szorbitán-monooleát. 10 A következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak. 15 1. példa: 2,8-bisz(4-klórbutiril)dibenzofurán 30 g (0,18 mól) dibenzofunán és 62,7 g .(0,44 mól) 4-klórbutirilklorid 1 liter száraz metilén-20 kloriddal készített és előzőleg —10 C°-na lehűtött oldatához keverés közben adagokban hozzáadunk 49,9 g (0,37 mól) alumíniumkloridot. Amint a hozzáadás befejeződött, a reákcióelegyet 2 óra hosszat a visszafolyatás hőmérsék-25 letén melegítjük, utána pedig további 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vizes-sósav keverékkel elbontjuk és a kívánt terméket izopropilalkoholból átkristályosítjuk. 30 Op.: 102—104 C°; X CHcia 252 E ;»/„ i 790 . max ' 1 cm 35 2. példa: 2,8-bisz(5-klórvaleril)dibenzofurán Az 1. példában leírt módon járunk el, de a 40 4-klórbutirilkloridot megfelelő egyenértéksúlynyi mennyiségben 5-klórvalerilkloriddal helyettesítjük és így a kívánt terméket kapjuk. 45 3. példa: 4,6-diciándibenzofurán Egy egyenértéksúlynyi 4,6-dibenzofurándikar-50 boxilsav [H. Gilman és R. Youngj J. Am. Chem. Soc. 57, 1121 (1935)] és 2,2- egyenértéksúlynyi p-toluolszulfonamid elegyéhez hozzáadunk 4,5 egyenértéksúlynyi foszforpemtakloridot. Ha a kezdeti reakció lecsendesedik, a reakcióelegyet 55 200 C°-ra melegítjük, a szilárd maradékot eltávolítjuk hűtés közben, majd piridinnel és vízzel mossuk. A szuszpenziót szűrjük, vízzel mossuk és híg nátriumhidroxid-oldatban szuszpendáljuk, majd szűrjük és vízzel mossuk. Ily mó-60 don 4,6-diciándlbenzofuránt kapunk, amelyet dimetilformamid-víz-elegyből átkristályosítunk. Hasonló módon készítünk 3,7-diciándibenzofuránt 3,7-dibenzofurándikarboxilsavból [H. Sugii és H. Shindo, J. Pharm. Soc. Japan 54, 829 65 (1934)]. 5
