162984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-származékok (6-acilamino-penicillánsavak) előállítására
162984 19 20 2X50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot 2X10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 C°-on bepároljuk. A maradék olajat alacsony forrás-5 pontú petroléterből kristályosítjuk. A kapott (RS)-2-(izanikotinoil-oxi)-izokapronsav-benzilészter 49—50 C°-on olvad. Kitermelés: 20 g. 8,2 g (RS)-2-(izonikotiinoil-oxi)-izofcapronsavbenzilésztert 50 ml alkoholban 800 mg 5%-os 10 palládiumnszén katalizátor jelenlétében az elméleti hidrogén^rnennyiség felvételéig hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban 45 C°-on bepároljuk. Az olajat fölös mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát-oldat-15 ban oldjuk, 2X20 ml éterrel extraháljuk és a hidrogénkarboinátos oldat pH-ját 3 n sósavval 2,5-re állítjuk be. A savas oldatot 2X70 ml etilacetáttal axtraháljuk. Az etilacetátos oldatot 2X20 ml 5%-os nátriumklorid-oldattal mossuk, 20 magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 45 C'°-on bepároljuk. A visszamaradó olajat éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott (RS)-2-(izonikotinoil-oxi)-izokapransav 98~100 C°-on olvad. Kitermelés: 86%. 36. példa A 2. példában ismertetett eljárást azzal a vál-30 toztatásisal végezzük el, hogy kiindulási anyagként (RS)-2-(izoinikotinoil-oxi)~valeriánsavat alkalmazunk. A kapott [(RS)-l-(izonikotionil-oxi)-butil] -penicillin-nátrium forgiaitólképessége («)25 D = —222° (c = 2, vízben). Kitermelés: 35 68%. A kiindulási anyagkénit felhasznált (RS)-2--(izonikotinoil-oxi)-valeriánsavat (op. 152—153 C° (kitermelés: 89%) a 35. példában a kiindulási anyag készítésével kapcsolatban ismertetett el-40 járással analóg módon a benzilészteren (kitermelés: 43%) keresztül állíthatjuk elő. 37. példa 45 Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-(nikotinoil-oxi)-izokiapronsaivat alkalmazunk. A kapott [(R)-l-(nikotinoil-oxi)-3-me-50 tilbutilj-penicillinnkálium 195 C°-on olvad (bomlás); (a)25 D = +210,4° (c = 1, vízben). Kitermelés: 19%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-(nikotmoil-oxi)-izok!apronsavat a 22. példában a 55 kiindulási anyag készítésével kapcsolatban ismertetett eljárással analóg módon a benzilésziteren keresztül állítjuk elő. 60 38. példa anyagként (R)-2-(2-klór-nikotinoil-oxi)-izokapronsavat alkalmazunk. A kapott {(R)-l-[(2-klór-nikotinoil)-oxi] -3-metil-butil}-penicillin-kálium 120 C°~on olvad (bomlás), (a)2 ^ = = +167,3° (c = 1, vízben). Kitermelés: 60%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-(2--klór nikotinoil-oxi)-izokapronsavat [op. 64—67 C°, (a)25 D =+17,5° (c=l, metanolban)] (kitermelés: 67%) a 16. példában a kiindulási anyag készítésével kapcsolatban ismertetett eljárással analóg módon a tercier butilészteren (kitermelés: 97%) keresztül állíthatjuk elő. 34. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-(kinaldoil-oxi)-izofcapronsaivat alkalmazunk. A kapott [(R)-3-metil~l-(kinaldoil-oxi)-butil]-penicillin-nátrium 170 C°-on olvad (bomlás); («)25 D = +119,3° (c = 1 etanolban). Kitermelés: 61%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-(kinaldoil-oxi)-izoikapronsavat (kitermelés: 41%) a 22. példában a kiindulási anyag készítésével kapcsolatban ismertetett eljárással analóg módon a benzilészteren (kitermelés: 92%) keresztül állíthatjuk elő. 35. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (RS)-2-(izonikotinoil-oxi)-izolkapronsavat alkalmazunk. A kapott [(RS)-l-(izonikotinoil-oxi)-3-metil-butil] -penicillin-nátrium forgatóképessége (a)25 D = +197,5° (c = 2, vízben). Kitermelés: 62%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 12,8 g izionikotinsavnak 60 ml dimetilformamid és 14,8 ml trietilamin elegyével képezett oldatához 60 C°-oin keverés közben 15 perc alatt 29,5 g (RS)-a-bróm-izokapronsav-benzilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 órán át 90 C°-on keverjük. A trietilamin-hidrobromidot leszűrjük és a szűr letet vákuumban 60 C°-on bepároljuk. A maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, szűrjük, a szűrletet 3X15 ml 1 n káliumhidrogónkarbonát-oldattal és 2X20 ml vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 45 C°-on bepároljuk. Olaj alakjában 31,4 g nyers RS-2-(izonikotinoiloxi)-izok;aproinsav-benzilésztert kapunk. Az észtert tisztítás céljából 10 ml etilacetátban oldjuk, majd 19 g p-toluolszulfonsav és 35 ml etilacetát oldatával elegyítjük ós 2 órán át 0 C°-on kristályosítjuk. Az (RS)-2-(izo!nikotin:oil-oxi)-izokapronsav-jbenzilésater-p-toluolszulfátot szűrjük, 100 ml éterrel mossuk és vákuumban 60 C°-on szárítjuk. Op. 136 C°. A p-toluolszulfonátot (30 g) 30 ml vízben oldjuk, káliumkarbonáttal pH = 9 értékre beállítjuk és Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-(2-tienoil-oxi)-izokiapronsavat alkal-65 mázunk. A kapott [(R)-3^metil-l-(2-tienoil-oxi)-10
