162977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepinek előállítására
3 162977 4 nyösen a 2'-helyzetben helyezkedik el, éspedig előnyösen 2'-fiuoratom. A „halogénatom" kifejezés mind a négy halogént, azaz klórt, fluort, brómot és jódot is magában foglalja. A „kis szénatomszámú alkilcscport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1—7 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportok értendők (pl. metil, etil, izopropil, stb.). A találmányunk szerinti eljárást általában szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer kiválasztása nem döntő jelentőségű tényező és általában a szakember által használatos szerves oldószereket alkalmazhatjuk. E célra pl. aromás vagy alifás szénhidrogéneket, híg alkanolokat, dioxánt használhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint oxidálószerként azodikarbonsavdietilésztert vagy valamely kinont (pl. klóranilt) és oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt, stb.) alkalmazunk. A fenti oxidálószerekkel végrehajtott reakció esetében oldószerként különösen előnyösen benzolt alkalmazhatunk. Amennyiben oxidálószerként alkálifémhipohalogenitet alkalmazunk, a reakciót előnyösen kis szénatomszámú alkanolban hajtjuk végre. E célra különösen előnyösen metanolt alkalmazhatunk. A reakció-körülmények — különösen a hőmérséklet és nyomás — megválasztása általában nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl. a reakcióelegy visszafolyatási hőfokán végezhetjük el, azonban kb. 0 C° és 100 C° közötti hőmérséklettartományban is dolgozhatunk. Amennyiben oxidálószerként alkálifémhipohalogenitet (pl. nátriumhipojoditot) alkalmazunk, a reakciót általában kb. szobahőmérséklet és kb. 50 C° közötti hőfokon hajthatjuk előnyösen végre. Eljárásunk fenti foganatosítási módjánál különösen előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A táálmányunk tárgyát képező eljárás végrehajthatósága szempontjából a nyomási viszonyok megválasztása nem döntő jelentőségű tényező. Az egyszerűség kedvéért általában atmoszférikus nyomást alkalmazunk, azonban ennél nagyobb vagy kisebb nyomás alatt is dolgozhatunk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) képletű 2,3-dihidro-l,4-benzodiazepinek értékes antikonvulziv, izomrelaxáns és nyugtatószerek. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 1,3 g (5 mfllimól) 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-ÍH-l,4-benzodiazepin 20 ml vízmentes benzollal képezett oldatához 0,87 g (5 millimól) azodikarbonsavdietilésztert adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. A kiváló oldhatatlan hidrazodikarbonsavdietüésztert íop. 134 C°) szűrjük és nem használjuk fel. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot éter/petroléter elegyből kristályosítjuk. A kezdetben kiváló kristályokat elkülönitjük, ezekre nincs szükségünk. 5 Az oldat további bepárlásakor 95-97 C°-on olvadó kristályok alakjában 7-klór-2,3-dihidro-l-metu-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 0,6 g (45%). 10 2. példa 1 g (3,7 millimól>7-klór-2,3,4! 5-tetrahidro-l-metil-5-femi-lH-l,4-benzodiazepin 50 ml benzollal képezett oldatához 1 g (4,4 millimól) 2,3-tíiklor-5,6-dicián-benzokinon 25 ml benzollal képezel t oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverés közben visszafog, ató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szunük. A szürletet híg sósavval extraháljuk A vizes r/as réteget elválasztjuk meglügos íjuk és 20 éterrel e raháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk, vákuumban betaroljuk és a maradékor éter/petroléter elegyből átkristályositjuk. A kapott termék a kívánt 7-klór-2,3-dihidro-l-meu 5-fenillH-l,4-benzodiazepin. Kitermelés: 0,4 g (41 ?,) 3. példa: 1 g (3,7 millimól) 7-klór-2,3,4,5-teaahidro-l-me-. 30 til-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 50 ml benzollal képezett oldatához 1 g (4,1 millimól) klóranil oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. A benzolos fázist 35 elválasztjuk és híg sósavval extraháljuk. Az éteres extraktot szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter/petroléter elegyből történő kristályosítása után a kívánt 7-klór-2,3-dihidro-l-metü-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapjuk. Kitermelés: 40 0,2 g (20%). 4. példa: 45 2,5 g (20 millimól) jód 100 ml metanollal képezett oldatához keverés közben 60ml In nátriumhidroxid-oldatot majd 2,6 g (10 millimól) 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 50 ml metanollal képezett oldatát adjuk. 50 A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 Órán át keverjük majd vákuumban, kis térfogatra bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget híg sósavval extraháljuk és elöntjük A vizes savas réteget 55 meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A maradék éter/petroléter elegyből történő kristályosítása után a kívánt 7-Mór-2,3 dihidro-l-metil-5-fenil-l H-1,4-benzodíazepint kapjuk. 60 Az anyalúgokat szárazrapároljuk, a maradékot 15 ml petroléterben felvesszük és 20 g aluminiumoxiddal (Woelm, I. aktivitás) töltött oszlopra visszük. Az oszlopot petroléterrel eluáljuk. Az eluátum (J,5 liter) bepárlása, majd a maradék 65 kristályosítása után további 7-klór-2,3-dihidro-l-me-2
