162976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindol-származékok előállítására
3 162976 4 ben Rí, R2 , R 3 , R4, R 5 és Rg jelentése a fent megadott. A (VT) képletű vegyületeket redukálószerekkel (pl. nátriumbórhidriddel, Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel vagy etanolban cinkkel) (IV) képletű 5 vegyületekké vagy tautomerjeikké alakítjuk. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon, előnyösen 20 C° és 100 C° közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. Általában inert szerves oldószer jelenlétében dolgozhatunk. E 10 célra pl. dimetilformamidot, szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, alkanolokat, pl. metanolt, etanolt vagy hasonlókat alkalmazhatunk. A (IVa) képletű vegyületek a hidroxilproton vándorlásával a megfelelő (IV) képletű izomer 15 vegyületekké alakulhatnak. A (VI) képletű vegyület redukciója után kapott termék oldatban általában a (IV) és (IVa) képletű tautomerek elegyéből áll. Az izomerek aránya több tényezőtől függ, pl. az oldószer-rendszertől, a közeg pH-jától és a 20 terméktől, azaz a (IV) és (IVa) képletben szereplő Rí, R2, R3, R4, R5 és Rg csoportok jelentésétől. A (VI) és (Via) képletű vegyületeket pl. valamely l-fenil-2-amino-alkil-izoindolin származék oxidációjával állíthatjuk elő. A reakciót a 2. 25 reakció-sémában tüntetjük fel. A képletekben Rj, R2, R3, R4, R5 és RÉ jelentése a fent megadott. Az oxidációt valamely oxidálószerrel (pl. oxigéngázzal vagy más oxidációs rendszerekkel, pl. krómtrioxiddal ecetsavban) végezhetjük el. 30 A reakciót előnyösen szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként pl. szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt, stb.; alkánkarbonsavakat, pl. ecetsavat, propionsavat stb.; étereket, alkoholokat vagy más oldószereket, pl. dimetilfor- 35 mamidot alkalmazhatunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon, előnyösen 20 C° és 100 C°közötti hőmérséklettartományban hajthatjuk végre. Az (I) képletű vegyületek pszichosztimuláns, 40 gyulladásgátló és antipiretikus hatással rendelkeznek. A vegyületek továbbá gyógyászatüag értékes (VI) képletű vegyületek és tautomerjeik előállítására alkalmazhatók. Eljárásunk további részleteit a példákban 45 ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. A bomlásolvadáspontokat nyitott kapillárisban határozzuk meg. A kapott eredmények a hevítéstől függően 50 ±10 C°-al változhatnak. 1. példa: 55 4 g o-cián-difenilmetán 50 ml széntetrakloriddal képezett oldatához 3.6 g N-bróm-szukcinimidet adunk és az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szuszpenziót lehűlés után szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A 60 visszamaradó narancsszínű olajat 40 ml benzolban és 13.5 ml etiléndiaminban oldjuk. Az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jéghideg vizes nátriumhidroxidoldatba öntjük és benzollal extraháljuk. A benzolos 65 fázist 2n sósavval extraháljuk és az extraktot meglúgosítjuk. Metilénkloridos extrakció után narancsszínű olajat kapunk, melyet etanolban oldunk és kénsawal megsavanyitjuk. Etilacetáttal történő hígítás után kristályos csapadékot kapunk, melyet etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítunk. Fehér, 224-227 C°-on (bomlás) olvadó prizmák alakjában 2,3-dihidro-5-fenil-5H-imidazo(2,l-a)izoindol-szulfátot kapunk. 2. példa: 0.4 g (0.0016 mól) 3'-fenilspiro(imidazolidin-2,l'-ftalán) (vagy 2-[2'- (a-hidroxi-benzä)-fenil]-2-imidazolin) 40 ml kloroformmá képezett oldatához 0,25 ml bórtriíluorid-éterátot adunk. Az oldatot 6 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 18 órán át 25 C°-on tartjuk. Ezután további 0.25 ml bórtriíluorid-éterátot adunk hozzá és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vizes karbonát-oldattal mossuk. A szárított kloroformos fázist betöményítjük, majd a visszamaradó sárga olajat tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot etanolos sósavval megsavanyítjuk és etilacetátot adunk hozzá. A kiváló kristályos csapadékot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 216-223 C°-on olvadó (bomlás) prizmák alakjában 0.15 g (28%) 2,3-dihidro-5-ferm-5H-imidazo-(2,l-a)izoindol-szulfátot kapunk. A keverékolvadáspont 219—224 C° (bomlás). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3.3 g krómtrioxid és 5.9 g 2-(2-amino-etil)-l-fenil-izoindolin 250 ml ecetsavval képezett oldatát 18 órán át 55-60 C°-on keverjük. Az oldatot lehűtjük, jégre öntjük és meglúgosítjuk. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó barna olaj részben kristályosodik. Kloroformetilacetát elegyből történő átkristályosítás után fehér prizmák alakjában 194-196 C°-on olvadó (bomlás) 2-(2-benzoil-fenil> 2-imidazolint kapunk. 5 g nátriumbórhidrid 100 ml etanollal képezett oldatához kis részletekben 25 g 2-(2-benzoil-fenil> 2-imidazolint (vagy 2,3-dihidro-5-fenil-5H-imidazol)2,l-a(-izoiridol-5-olt) adunk. A szuszpenziót 18 órán át 25 C°-on keverjük és 600 ml jegesvízbe öntjük. Az elegy szűrése után 24.5 g (97%) kristályos, 117-119 C°-on olvadó csapadékot kapunk. A termék mintáját metilénklorid, éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 119-121 C°-on olvadó prizmák alakjában 3'-fenilspiro(imidazolidin-2,r-ftalánt) (vagy 2-[2'- (a-hidroxi-benzil)-fenil]-2-imidazolint kapunk. Ultraibolya maximumok (2-propanol) 259 nyx (e = 2.400). inflexiók 284 mju (e = 1.500) nmr (CDC13 ) 6 3.47 (s, 4, -CH 2 -CH 2 ), 8 5.80 (s, 1, CH), 6 6.23 (s, 2, OH, NH), 6 7.0-7.8 (m, 9. arom. CH)-közeli IR (CHC13 ) max. 1.49 ß (e = 0.9) (NH). 1
