162955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,4-dimetil-5-tia-2,6-diazibicikllo [4,2,0]okt-2-en-8-on előállítására
162955 13 14 -penicillánsav-sorbeli kiindulási anyagokból és ily módon lényegesen egyszerűsíthető a 7-N-acilamino-cefalosporán típusú vegyületek szintetikus előállítása. Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó IV ál- 5 talános képletű vegyület ugyancsak alkalmazható kiindulási anyagként új, antibiotikus, grampozitív és gram-negatív baktériumok elleni hatású vegyületek készítésére. Az előállítást az alábbiakban részletezzük: 10 Ha valamely, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó IV általános képletű vegyületet valamely merkaptán-diszulfidoxidálószerrel oxidálunk, úgy — adott esetben vizes kezelés után — valamely VIII általános képletű diszulfid vegyü- 15 léthez jutunk, melyben Ra± és R^i hidrogénatomot jelent vagy együttesen 1-izobutilidén-csoportot képviselnék. Adott esetben a VIII általános képletű vegyület savaddiciós sóit kapjuk. A VIII általános képletű vegyület amino^csoportját 20 pl. az előbbiekben említett acilezési eljárások valamelyikével acilezzük, miközben az R°i és R0! csoportok által képezett 1-izobutilidén-csoportot, amely adott esetben módosított alakban is jelen lehet, egyidejűleg vagy utólag lehasít- 25 juk, valamely így előállítható VIII általános képletű vegyületet, ahol Rai valamely Ac acilcsoportot és Rbi hidrogénatomot jelent, etilénoxiddal reagáltatunk és egyidejűleg redukálószerrel kezelünk és így jutunk a IX általános képletű 30 vegyülethez, amelynek primer hidroxil-csoportját a —C( =0)-X2 képletű acilcsoporttal észterezett hid'roxil-csoporttá alakítjuk. X2 ezesetben éterezett hidroxil- vagy merkapto-csoportot jelent, amely a karbonil-csoporttal együtt vala- 35 mely, enyhe reakció körülmények között lehasítható észterezett karboxil-csoportot képez. Az így kapott X általános képletű vegyületet a XI általános képletű vegyülettel, vagy ennek 40 reakcióképes származékával reagáltatjuk; a XI általános képletű vegyületben RA2 valamely alkohol szerves csoportját jelenti, amely előnyösen könnyen helyettesíthető hidrogénatommal. A XII általános képletű addíciós vegyület szekun- 45 der hidroxilcsoportját reakcióképes észterezett hidroxil-csoporttá alakítjuk. A XIII általános képletű reakcióképes észtert — ahol Z valamely reakcióképes észterezett hidroxil-csoport, elsősorban halogénatom, pl. klór- vagy brómatom, 5° vagy valamely szerves szulfoniloxi-csoport, pl. 4-metilfenil-szulfoniloxi- vagy metilszulfoniloxicsoport — valamely XIV általános képletű foszfin-vegyülettel reagáltatunk, amely vegyületben az Ra, Rft és R c csoportok bármelyike valamely 55 adott esetben szubsztituált szénhidrogén-csoportot jelent, és ily módon — szükség esetén valamely XVb általános képletű H—Z sav elemeinek a lehasítása után — a közbenső vegyületként előálló XVa általános képletű foszfónium- 60 sóból a XV általános képletű foszforanilidénvegyületet kapjuk, amelyben az észterezett karboxil-csoportot (—C( =0)—X2) hasítjuk. Ha valamely, ily módon előállított XVI általános képletű vegyületben a —CH2—OH karbinolcsopor- 65 tot a —CHO képletű formil-csoporttá oxidáljuk, úgy — egyidejű gyűrűzárás közben a közbenső vegyületként előálló XVII általános képletű aldehid-vegyületből a XVIII általános képletű cef-3-em-vegyülethez jutunk — ahol Rí az Ac acilcsoportot, R2 valamely alkohol RA2 szerves maradékát jelenti és ahol kívánt esetben az Ac acilcsoportot lehasíthatjuk és adott esetben az így előállított, szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület amino-csoportját acilezhetjük és/vagy valamely —C( = O)—O—RA2 képletű észtercsoportot szabad karboxil-csoporttá vagy valamely más —C(=0)—O—R2 képletű észtercsoporttá alakithatjuk és adott esetben valamely szabad karboxil-csoportból —C( =0)—O—R2 képletű észtert képezhetünk és/vagy a kapott vegyületet sóképző csoportokkal sóvá alakíthatjuk, vagy a kapott sóból felszabadíthatjuk a vegyületet, vagy valami más sót képezhetünk belőle és/ vagy valamely kapott izomer keveréket az egyes izomerekre bonthatunk. A XVIII általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek vagy felhasználhatók ilyen vegyületek előállításához közbenső vegyületekként. Azok a XVIII általános képletű vegyületek, amelyekben Rí valamely f armakológiailag hatékony, a 6-aminopenám-3-karbonsav- vagy 7-amino-cef-3-em-4--karbonsav-vegyületekben előforduló N-acil-csoportot és R2 hidrogénatomot vagy valamely, a fiziológiai körülmények között könnyen lehasítható, alkoholból eredő szerves csoportot jelent, hatékonyák mikroorganizmusok, mint gram-pozitív baktériumok, pl. Staphylococcus aureus, különösen azonban az ilyen típusú, penicülinrezisztens baktériumok ellen, pl. még 0,0001 yl ml hígításban is, és a gram-negatív baktériumok ellen, pl. az Escherichia coli ellen is, Valamely, a 6-amino-penicillánsav- vagy 7--amino-cefalosporánsavból származtatható farmakológiailag hatékony N-acil-származék acilcsoportja elsősorban az alábbiak valamelyike lehet: 2,6-dimetoxibenzoil-, tetrahidronaftoil-, 2-metoxi-naftoil-, 2-etoxi-naftoil-, ciklopentilkarbonil-, ct-amino-ciklopentil^karbonil- vagy a-amino-ciklohexilkarbonil- (adott esetben szubsztituált amino-, pl. valamely adott esetben sóalakban jelenlevő szulfoamino-csoporttal), benziloxkarbonil-, hexahidrobenziloxikarbonil-, 2-fenil-5-metil-4-izoxazolil-karbonil-, 2-(24dórfenil)-5-metil-4-izoxazoliUkarbanil-, 2-(2,6-diklórfenil)-5-aiaetiil-4-izoxazolilJkarbonil-, femil-acetil-, fenacilkarbonil- fenil-oxiaeetil-, feniltioacetil-, brómf eniltioaeetil-, 2-feniloxipropionil-, a-feniloxi-fenilacetil-, a-metoxi-fenilaoetil-, a-etoxi-fenilacetil-, a-metoxi-3,4-diklór-fenilacetil-, a-cián-fenilacetil-, fenil-glicil- (adott esetben szubsztituált amino-, pl. valamely, adott esetben sóalakban jelenlevő szulfoamino-csoporttal), benziltioacetil-, benziltio-propionil-, a-karboxi-fenilacetil- (adott esetben reakcióképes, pl. sóalakban jelenlevő karboxil-csoporttal), 2-piridilacetil-, 4-amino'-pirid:iinium-acetil-, 2-tienilace-7
