162955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,4-dimetil-5-tia-2,6-diazibicikllo [4,2,0]okt-2-en-8-on előállítására
33 162955 34 alatt dioxán és víz 1:1 arányú elegyének 10 miével trituráljuk és a maradékot felvesszük ecetsavasetilészterben; az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 100 g tiszta szilikagélen kromatografáljuk; az olajos bisz-[2-oxo-3/?-(N-fenilacetil-amino)-azetidin-4) í!?-il]-diszulfidot ecetsavasetilészter és aceton 19:1 arányú elegyével eluáljuk és liofilizálás útján amorf finom porrá alakítjuk; vékonyréfcegkromatogram (szilikagél): Rf^0,36 (rendszer: 1:1 arányú ecetsavasetilészter-aceton keverék); infravörös abszorpciósspektrum (káliumbromidban): jellemző sávok 3,08 ju-nál, 5,62 ,11-nal, 5,97 fi-nál és 6,51,/t-nál. 0,35 g bisz-[2-oxo-3/?-(N-fenilacetil-amino)-4jő-azetidinil]-diszulfidot feloldjuk ecetsav és víz 9:1 arányú elegyének 16 ml-ében, az oldathoz kb. 5 C°-on kb. 3,2 etilénoxidot, majd 3,5 g cink-port adunk. A reakció keveréket 15 percig kb. 5 C°-on és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és azután szűrjük. A szűrőn maradt csapadékot acetonnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük kb. 150 ml ecetsavas etilészterben és az oldatot 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 100 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljük. A maradékot, a 0,58 g bisz-[2-oxo-3/?-(N-fenilacetil-amino)-4jS-azetidinil]-diszulfidból analóg módon kapott nyerstermékkel együtt 50 g szilikagélen kromatograf áljuk. Ecetsavas etilészter és aceton 19:1 arányú elegyével eluáljuk a 4/?-(2-hidroxietilmerkapto)-3!/ 5-(N-fenilacetil-amino)-azetidin-2-ont, amit egységes termékként kapunk, és amely vegyület aceton és dietiléter keverékéből átkristályosítva 141—142 C°-on olvad; [a]TMD = +44°± 2° (c=0,571 etanolban); vékonyrétegkromatogram (szilikagél; előhívás jóddal): Rf = 0,45 (rendszer: 1:1 arányú ecetsavasetilészter-aceton keverék); infravörös abszorpciósspektrum (ásványolajban): jellemző sávok 3,01 /t-nál, 5,68 fiinál 6,01 /t-nál, 6,43 /i-nál és 6,52 ./t-nál. 0,61 g 4yS-(2-hidroxietilmerkapto)-3jS-(N-fenilacetil-amino)-azetidin-2-on 10 ml tetrahidrofurános oldatához 0 C°-on 1,38 g klórhangyasavas-2,2,2-triklóretilészter 5 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, majd hozzáadjuk 1,06 g piridin 5 ml tetrahidrofurános oldatát. A reakciókeveréket nitrogén atmoszférában 15 percig 0 C°-> on és 2 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd felvesszük 150 ml metilénkloridban. Telített vizes nátriumklorid oldatos mosást alkalmazunk, szárítunk és bepárolunk. A maradékot 50-szeres mennyiségű szilikagélen kromatograf áljuk; a 3/S-(N-fenilacetil-amino-4j?-[2-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto] -azetidin-2-ont metilénklorid és ecetsavasetilészter 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket kristályosodás után dietiléterből egyszer átkristályosítva színtelen tűk alakjában kapjuk, olvadáspont: 99—101 C°; vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,46 rendszer: ecetsavasetilészter; előhívás jóddal); [apD = +3°±2° (c = 0,518 kloroformban); infravörös abszorpciósspektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,88 /t-mál, 5,58 ß-nel, 5,64 pinái, 5,92 /t-nál és 6,62 ^a-nál. 1,0 g 3J ff-(N-femlacetil-amino)-4^-[2-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-azetidin-2-on és 3,0 g glioxilsavas terc-butilészter-hidrát keverékét feloldjuk 50 ml benzolban, 16 órát forraljuk visszafolyatás közben és vízelválasztó feltétet alkalmazva, majd lehűtjük és kétszer mossuk á 25 ml desztillált vízzel, aztán nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így jutunk az a-hidroxi^a-{2-oxo-3jff-(N-fenilacetil-amino)-4/?-[(2-2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto] -l-azetidinil}-ecetsavas terc-butilészterhez amit tisztítás nélkül alkalmazunk a további feldolgozáshoz. A fenti eljárás szerint kapott nyers a-hidroxi~a-{2-oxo-3^-(N-fenilacetil-amino)-4j3-[2-(2,2,2--triklóretoxi-karboniloxi)-etilmerkapto]-l-azetidinil}-ecetsavas terc butilésztert feloldjuk dioxán és tetrahidrofurán 1:1 arányú keverékének 20 ml-ében és —10 C°-on hozzácsepegtetjük 0,54 ml piridin 2 ml dioxános oldatát és 0,48 ml tionilklorid dioxán és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyének 10 ml-es oldatát. A reakciókeveréket 30 percig —10— —5 C°-on és egy órát nitrogén-atmoszférában keverjük, a csapadékot leszűrjük és a szűrletet, amelyik tartalmazza az cc-klór-a-{2-oxo-3j#-(N-fenil-acetil-amino)-4-/?-[2-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto] -l-azetidini}-ecetsavas terc-butilésztert, bepároljuk; a nyers terméket közvetlenül további feldolgozásnak vetjük alá. A fenti eljárás szerint kapott nyers a-klór-a{2-oxow3^-(N-f enilacetil-amino)-4^- [2-(2,2,2--triklóretoxi4iarboniloxi)-etilmerkapto]-l-azetidiiúD-ecetsavas terc-butilésztert feloldjuk dioxán és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyének 30 ml-ében és az oldathoz 1,15 g trifenilfoszfint és 0,35 ml piridint adunk és két órát melegítjük 50 C°-on, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 g tiszta szilikagélen kromatografáljuk, amikor is az a-{2-oxo-3/?-(N-fenilacetil-amino)-4jö- 12-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-l-azetidinil}-a-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilésztert toluol és ecetsavasetilészter 1:1 arányú elegyével eluáljuk; a vegyület trifenilfoszfinoxiddal szennyezett és preparative vékonyrétegkromatográf iával (szilikagél; előhívás jóddal) tisztítható, Rf~0,57 (rendszer 1:1 arányú toluol-aceton keverék); infravörös abszorpciósspektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 3,00 /t-nál, 3,42 ^-nál, 5,68 /t-nál, 5,97 /t-nál, 6,10 /t-nál és 6,65 /t-nál. 0,225 g a-{2-oxo-3jö-(N-fenilacetil-amino)-4jg-[2-(2,2,2-triklóre, toxikarboniloxi)-etilmerkapto]-l-azetidinil}-a-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilésztert elkeverjük ecetsav és víz 9:1 arányú elegyének 10 ml-ében, hozzáadunk 3,0 g cinkport és 45 percig keverjük 15 C°-on. Szűrjük és a szűrletet bepároljuk; a maradékot felvesszük 50 ml ecetsavas etilészterben és az oldatot 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbomát oldattal és kétszer á 25 ml telített vizes nát-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
