162955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,4-dimetil-5-tia-2,6-diazibicikllo [4,2,0]okt-2-en-8-on előállítására
162955 31 32 oldatához —10 C°-on történő hűtés és keverés közben 2 ml trietilamin 10 ml tetrahidrofurános oldatából 5,31 ml-t adunk. Ezután 3,6 ml tetrahidrofurános klórhangyasavetilészter oldatot (melyet 2 ml észtert 10 ml tetrahidrof uránban 5 oldva készítettünk) adunk hozzá lassan, —10° hőmérsékleten, majd a hozzáadás után 90 percen át az elegyet —10 és —5° közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 0,51 g nátriumazid 5,1 ml vi- 10 zes oldatával kezeljük, 30 percig 0 és —5° közötti hőmérsékleten keverjük, majd 150 ml jeges vízzel hígítjuk. Az elegyet ezután háromszor metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, és 25°-on csök- 15 kentett nyomáson bepároljuk. Így az amorf penicillin-V-azidot kapjuk enyhén sárgás olajként; Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző savak 3,04 /t-nál, 4,70 /t-nál, 5,60 /t-nál, 5,82 /t-nál, (Váll), 5,93 ju-näl, 6,26 /i-nál, 20 6,71 :u~néd, 8,50 /t-nál és 9,40 /t-nál. 11 g nyers penicillin-V-azid 250 ml abszolút benzolos oldatát és 6,75 g 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzilalkoholt (Op. 145—146°) 20 percig 75°-on melegítünk; ennek során erős nitrogéngázkép- 25 ződés lép fel. A reakció lefutása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy órán át állni hagyjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 600 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel, és kro- 30 matografáljuk. 4—5% etilacetátot tartalmazó metilénkloriddal a változatlan 4,5-dimetoxi-2--nitro-benzilalkoholt mossuk le, majd 7—15% etilacetátot tartalmazó metilénkloriddal a kívánt 3-(4,5-dimetoxi-2-nitro-benziloxikarbonil- 35 -amino)-2,2~dimetil-6-feniloxiaeetilamino-penamot eluáljuk. A termék metilénklorid-ciklohexán elegyből finom halványsárga alakban kristályosodik ki, és kétszeri átkristályosítás után 186—187°-on olvad, [a]w D = +75° +1° 40 (c = 1,072 kloroformban); vékony réteg kromatogram szilikagélen: Rf = 0,42) toluol-etil-acetát 1:1 rendszerben), Rf = 0,43 (toluol-aceton 3:1 rendszerben) és Rf=0,76 (toluol-aceton 1:1 rendszerben); UV- abszorpciós spektrum (kloro- 45 formban): Xmax 342 m/t (e = 5650), 300 mju (e = = 4150), 276 mju (s = 3400), 268 rn.fi (e = 2950) és 243 m/t (s = 10 300) és Xmln 307 m/i (s = 4100), 279 m,,a (s = 3100), 272 m/t (e = 2800), és 264 m/t (s = 2350); Infravörös abszorpciós spektrum: jel- 50 lemző sávok 2,92, 5,57, 5,77, 5,89, 6,31, 6,57—6,65, 6,83, 7,52, 8,22, 8,50, 9,37 és 11,50/t-nál (metilénkloridban) és 2,93, 5,58, 5,80, 5,86, 6,24, 6,33, 6,55, (váll) 6,60, 6,69, 6,93 és 7,37 /i-nál (ásványi olajban). 55 7,35 g 3-(4,5-dimetoxi-2-nitro-benziloxikarbonil-amino)-2,2-dimetil-6-fenoxiacetilamino-penam 100 ml abszolút metilénklorid és 11 ml abszolút piridin elegyével készített oldatát nitrogénatmoszférában kb. —10°-ra hűtjük, majd 60 91 ml 8%-os metilénkloridos foszforpentakloridoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 0°-on keverjük, majd ismét —20°-ra hűtjük és 50 ml abszolút metanolt folyatunk hozzá. A vörösesbarna oldatot 2 órán át 0°-on tartjuk, majd 65 36 ml vízzel hígítjuk, A pH-t kb. 14 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 1,9-ről 3,3-ra állítjuk, majd az elegyet 30 percig 0°-on, egy órán keresztül pedig szobahőmérsékleten keverjük, majd erős keverés közben 120 ml 1 mólos, nátriumkloriddal telített dikáliumhidrogénfoszfátoldatot adunk hozzá, és a pH értékét 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,0 értékre állítjuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, és kétszer 40—40 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes mosófolyadékokat kétszer 100— 100 ml metilénkloriddal utánaextraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, és kevés aktívszénnel ke^ zeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A piridin eltávolítása az olajos maradékot nagy vákuumban szárítjuk. A maradékot kevés menynyiségű dietiléterrel hígítjuk, és az elegyhez las^ san ciklohexánt adunk, minek hatására sárga kristályok kezdenek kiválni, melyet egy órás, 0°-on történő állás után leszűrünk, dietiléter-cifclohexám eleggyel mosunk és szárítunk. Így kapjuk a 6-ämino-3-(4,5-dimetoxi-2-nitro-benziloxikarbonil-amino)-2,2-dimetil-penamot, melyet további tisztítás nélkül használhatunk. A találmány szerinti eljárással kapott 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklo [4.2.0] okt-2-én-8--ont a következőképpen dolgozhatjuk fel, azaz tovább reagáltathatjuk. 5. példa 0,051 g 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklo [4.2.0] okt-2-én-8-ont és 0,1 g cinkport felveszünk egy 0,5 ml vízből, 1 ml acetonból és 0,2 ml jégecetből álló keverékben és 22 C°-on egy órát rázzuk. Az oldatot leszűrjük és 20 ml ecetsavas etilészter és 10 ml 1 mólos vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldatban megosztásnak vetjük alá; a vizes fázist 20 ml ecetsavas etilészterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 10 ml 1 mólos vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal mossuk és nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk; így kapjuk a 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-7-ont. A vegyület a vékonyrétegkromatogram szerint (szilikagél; rendszer 6:4 és 8:2 arányú toluol-aceton keverék) egységes és metilénklorid és hexán keverékéből átkristályosítva 151—155 C°-on olvad; infravörös abszorpciós-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,98 /t-nál, 3,32 /t-nál, 3,40 /tn-ál, 565 /t-nál, 707 /t-nál, 8,90 /t-nál, 1051 /t-nál és 11,17 /t-nál. 1,64 g 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0] heptán-7-ont feloldjuk ecetsav és víz 1:1 arányú keverékének 33 ml-ében, az így kapott oldathoz 10 perc alatt hozzáadjuk 0,5 n etanolos jód oldat 71,7 ml-ét, egy órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A nagyvákuumban szárított maradékot 90 ml acetonitrilben szuszpendáljuk és 0 C°-on hozzáadunk 4,5 ml piridint és 4,5 ml fenilecetsavkloridot. A reakciókeveréket 15 percig 0 C°-on és egy órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. 30 perc leforgása 16
