162955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,4-dimetil-5-tia-2,6-diazibicikllo [4,2,0]okt-2-en-8-on előállítására
162955 29 30 lyosítás után a termék 149—150 C°-on olvad; [a p D = -j-ggoj-i« (c = 1,008 kloroformban); vékonyréteg'kromatogram (szilikagél): Rf = 0,51 (rendszer: 1:1 arányú toluol-ecetsavas etilészter keverék), Rf = 0,32 (rendszer: 4:1 arányú toluol- 5 aceton keverék) és Rf = 0,71 (rendszer: 1:1 arányú toluol-aceton keverék); ultraibolya abszorpciósspektrum (etanolban) lmax 252 ra.fi (e = 3Ö0), 258 m/t (e = 270) és 265 m/t (e = 180); infravörös abszorpciós spektrum: jellemző sávok 2,91/t-nál 10 5,58 fjL-n&l, 5,77 /t-nál, 5,94 //-nál, 6,62 /t-nál (váll), 6.66 /t-nál, 8,21 //-nál, 8,30 /x-nél, 8,48 /t-nál, 9,32 /t-nál és 9,64 //-nál (metilénkloridban) és 2,93 //-nál 2,95 /t-nál, 3,01 //-nál, 5,62 /t-nál, 5,79 /t-nál, 5,82 //-nál (váll), 5,91 //-nál, 5,98 //-nál 15 6,53 //-nál, 6,57 /t-^nál, 6,68 //-nál és 7,36 /t-nál (ásványolajban). 5,62 g 3-(N-2-brómetiloxikarbonil-amino)-2,2--dimetil-6-(N-f enilacetil-amino)-penamot leöntjük 6,9 g nátriumjodid 34,5 ml tisztított acetonos 20 oldatával és 16 órát állni hagyjuk 30 C°-on; már néhány perc múlva megindul a nátriumbromid kiválása sűrű csapadék alakjában. A reakció befejezte után vákuumban lepároljuk az oldószert és a maradékot felvesszük 30 ml vízben és 70 ml 25 ecetsavas etilészterben. Az aranysárga szerves fázishoz néhány csepp 0,1 n vizes nátriumtioszulfát oldatot adunk és összerázzuk; a vizes fázist elválasztjuk és kétszer mossuk á 50 ml ecetsavas etilészterrel. Az egyesített szerves oldató- 30 kat kétszer mossuk á 20 ml vízzel és magnéziumszulfát fölött Szárítjuk, és 20—30 ml térfogatra bepároljuk. 50 ml metilénkloriddal hígítjuk és hozzáadunk 200 ml forró ciklohexánt, lehűtjük szobahőmérsékletre és egy órát állni hagyjuk 35 4 C°-on. A színtelen tűs kristályokat leszűrjük és ciklohexán és éter 4:1 arányú keverékével mossuk. Így kapjuk a 3-(N-2-jódetiloxikarbonil-amino)-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penamot, amely ecetsavas metilészterből és cik- 40 lohexánból kristályosítva 153—154 C°-on olvad; [<ZPD = +89° + l° (c = 1,011 kloroformban); vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf = 0,56 (rendszer: 1:1 arányú toluol-ecetsavas etilészter keverék), Rf = 0,35 (rendszer: 4:1 arányú toluol- 45 aceton keverék) és Rf = 0,74 (rendszer: 1:1 arányú toluol-aceton keverék); ultraibolya abszorpciósspektrum (etanolban): Xmax 252 m/t (g =815), 258 m/t (s = 775), 264 m/t (e =600) és 335 irt// (« = 45); infravörös abszorp- 50 ciós spektrum: jellemző sávok 2,90 /t-nál, 5,58 //nál, 5,76 //-nál, 5,93 //-nál, 6,65 //-nál, 6,85 //-nál, 8,18 //-nál, 8,34 /t-nál, 8,47 /t-nál és 9,37 /t-nál (metilénkloridban) és 2,97 //-nál (váll), 3,03 /tnál, 5,62 //-nál, 5,87 //-nál, 6,58 //-nál, 6,59 /t-nál, 55 6.67 //-nál, 7,65 /t-nál, 8,01 //-nál, 9,67 /t-nál, és 13,92 //-nál (ásványolajban). 5,03 g 3-(N-2-jódetiloxikarbonil-arnino)-2,2-dimetil-6-(N-fenüacetil-amino)-penamot feloldunk 105 ml abszolút metilénkloridban és 11 ml ab- 60 szolút piridinben, az oldatot nitrogén-atmoszférában lehűtjük kb. —10 C°-ra és hozzáadjuk foszforpentaklorid 8%-os abszolút metilénkloridos oldatának 91 ml-ét. A reakciókeveréket 30 percig keverjük 0 C°-on, majd újból lehűtjük 65 — 10 C°-ra és 50 ml abszolút etanollal kezeljük. 105 percig tartjuk a reakciókeveréket 0 C°-on, majd hozzáadunk 36 ml vizet, a kétfázisú oldat pH értékét kb. 12 ml 2 n vizes nátriumhidroxid oldat adagolásával 2,1-ről 3,3-ra állítjuk be és utána 30 percig 0 C°-on, majd 45 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakciókeveréket ráöntjük 120 ml 1 mólos vizes dikáliumfoszfát oldatra és a pH értéket 7,0-ra állítjuk be 50%-os vizes trikáliumfoszfát oldat adagolásával. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer mossuk á 40 ml telített vizes nátriumklorid oldattal. A vizes oldatokat kétszer reextraháljuk á 100 ml metilénkloriddal és az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, vákuumban és kíméletes körülményeket alkalmazva (alacsony hőmérsékleten) bepároljuk és a maradékot rövid ideig vákuumban szárítjuk. Az amorf, metilénkloridban méz^színű maradékot 100 g szilikagélen oszlop-kromatografáljuk, amikoris kimossuk a nem-poláros melléktermékeket metilénkloriddal és 3% ecetsavas metilésztert tartalmazó metilénkloriddal. A 6--amino-3-(N-2-jódetiloxikarbonil-amino)-2,2--dimetil-penamot 5—20% ecetsavas metilésztert tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A termék ismételt kromatografálás után 131—134 C°-on olvad; [ctpD = +86°+l° (c = 0,974 kloroformban); vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,18 (rendszer: 1:1 arányú toloul-ecetsavas etilészter keverék), Rf = 0,30 (rendszer: 4:1 arányú kloroform-aceton-keverék) és Rf = 0,58 (rendszer: 1:1 arányú toluol-aceton-keverék); infravörös abszorpciósspektrum: jellemző sávok metilénkloridban 2,90 /t-nál, 5,60 /t-nál, 5,77 //-nál, 6,18 ./t-nál, 6,64 /t-nál, 6,85 ,/t-nál, 8,17 /t-nál, 8,34 /t-nál, 8,47 //-nál, 9,25 /t -nál, 9,37 //-nál és 9,66 /t-nál, ásványi olajban pedig 2,98 //-nál, 5,71 /t-nál, 5,79 //-nál, 6,50 /t-nál, 7,61 //-nál, 8,04 //-nál, 8,39 //-nál, 9,18 /t-nál, 9,72 //-nál, 10,65 /t-nál és 11,54 //-nál. 4. példa: 0,2 g 6-amino-3-(4,5-dimetoxi-2-nitro-benziloxikarbonil-amino)-2,2-dimetil-penam 45 ml metilénkloriddal és 65 ml metanollal készített oldatához 10 ml vizet és 2 ml ecetsavat adunk, és nitrogénatmoszférában Pyrex-üvegből készült készülékben 6 órán át nagynyomású higanygőzlámpával besugározzuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; a maradékot metilénkloridban szuszpendáljuk, és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal addig rázatjuk, míg a pH-érték 8 és 9 közötti értékben marad. A vizes fázist többször metilénkloriddal extraháljuk, és a szerves extraktumokat bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán-dietiléter (1:5) elegyből átkristályosítva 152—153 C° olvadáspontú (korrigált) 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklO'[4,2,0]okt-2-en-8-o<nt kapunk. Termelés: 0,035 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,625 g penicillin V 30 ml tetrahidrofurános 15
