162955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,4-dimetil-5-tia-2,6-diazibicikllo [4,2,0]okt-2-en-8-on előállítására

162955 27 28 2. példa 0,005 g 6-amino-3-(N-4-metoxibenzilo<xikarbonil-amino)-2,2-dimetil-penam és 1 ml trifluorecetsav keverékét 5 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0,1 Hgmm nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük piridin és toluol keverékében és újból bepároljuk. A maradék (termelés: 0,003 g) 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-8-ont tartalmaz. Vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf = 0,08 (rendszer: 8:2 arányú toluol-aceton keverék) és Rf = = 0,22 (rendszer: 6:4 arányú toluol-aceton keverék); o.p. 152—153 C° (korr.) tetrahidrofurán és dietiléter keverékéből végzett átkristályosítás után. Ha 1 ml trifluorecetsav helyett 1 ml hangyasavat alkalmazunk és a keveréket 30 percig állni hagyjuk, ugyancsak a 4,4-dimetil-5-tia-2,7--diaza [4.2.0] okt-2-én-8-on-hoz jutunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4,61 g nyers 3-izocianáto-2,2-dimetil-6-(N-fenil-acetil-amino)-penam 50 ml benzolos oldatához 3,73 g 4-metoxi-benzilalkoholt és 0,2 ml trietilamint adunk és 3 órát állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromátograf áljuk; a 9:1 arányú toluolaceton keverékkel eluált frakciók tartalmazzák az amorf 3-(N-4-metoxi-benzil-oxikarbonil-amino)-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penam-ot; vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf = 0,27 (rendszer: 8:2 arányú toluol-aceton keverék) és Rf = 0,59 (rendszer: 6:4 arányú toluol-aceton keverék); infravörös abszorpciósspektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,88 /í-nál, 5,56 /í-nál, 5,76 /í-nál, 5,91 /í-nál, 6,16 ,a-nál, 6,64 /í-nál, 8,48 /í-nál, és 9,67 /í-nál. 3,0 g 3-(N-4-metoxibenziloxikarbonil-amino)-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penam-ot feloldunk 65 ml vízmentes metilénklorid és 7,1 ml piridin keverékében, és a kapott oldathoz nitrogénatmoszférában —10 C°-on hozzáadunk foszforpentaklorid 10%-os metilénkloridos oldatából 46 ml-t, majd 30 percig 0 C°-on keverjük. Ezután erős hűtés közben (—10 C°-on) hozzáadunk 33 ml abszolút metanolt és 2 órát tovább keverjük. Hozzáadunk 22 ml vizet, beállítjuk » pH értéket (amelyet vízzel hígított próbákon ellenőrzünk) 3,3-ra kb. 2 ml 2 n vizes nátriumhidroxid oldat segítségével, majd egy fél órát 0 C°-on és egy órát 20 C°-on állni hagyjuk, hogy a reakció lejátszódjék. Ezután keverés közben 140 ml 1 m vizes dikáliumhidrogénfoszfát-pufferoldatra öntjük és a pH értéket 10,7 ml 50%-os vizes trikáliumfoszfát oldat segítségével 7,0-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor á 140 ml metilénkloriddal mossuk; a négy szerves oldat mindegyikét kétszer mossuk 200 ml vízzel, aztán egyesítjük őket, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az amorf maradékot hexán-nal digeráljuk; a hexánban oldhatatlan rész tartalmazza a 6-jamino-3-(N-4-metoxi-benziloxikarbonil-amino)-2,2-dimetil-penam-ot; vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,13 (rendszer: 8:2 arányú toluol-aceton keverék) és Rf = 0,32 (rendszer: 6:4 arányú toluol-aceton keverék); infravörös 5 abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 3,00 /í-nál, 5,62 /í-nál, 5,81 /í-nál, 6,21 /t-nál, 6,70 /í-nál, 8,54 /í-nál és 9,65 /í-nál. 10 3. példa 0,26 g 6-amino-3-(N-2-jódetiloxikarbonil-amino)-2,2-dimetil-penam 5 ml tetrahidrofurános oldatát felhígítjuk 15 ml 90%-os vizes ecetsavval, 15 lehűtjük 0 C°-ra és intenzív keverés közben hozzáadunk 2 g cink-port. 10 percig tovább kevertetjük a reakciókeveréket 0 C°-on, majd egy olyan szűrőn szűrjük, amely diatómaföldet tartalmazó feltéttel van ellátva. A szűrőn maradt 20 csapadékot tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, újólag szűrjük és metilénkloriddal jól átmossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban és igen alacsony hőmérsékleten bepároljuk és a maradékot — az ecetsav eltávolítása érdekében — to-25 luollal nagyvákuumban többször szárazra pároljuk, majd felvesszük 80 ml metilénkloridban és 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldatban és erősen összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és 40 ml 0,5 mólos, nátriumkloriddal telített, vi-30 zes dikáliumhidrogénfoszfátoldattal és 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes oldatokat kétszer á 70 ml metilénkloriddal utánmossuk; az egyesített szerves oldatokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban 35 bepároljuk. A maradék 0,085 g-ját — metilénkloridban—5 g szilikagélen, (amely 7% vizet tartalmaz) kromátograf áljuk (oszlopkromatográfia). A 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo [3.2.0] heptán-7-on olvadáspontja, metilénklorid és hexán 40 keverékéből végzett átkristályosítás után: 151—155 C° és ezt a vegyületeit kb. 10—20% ecetsavas metilészitert tartalmazó metilénkoriddal eluáljuk. (Termelés: 0,049 g.) Az ugyancsak képződött 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklo-45 [4.2.0)] okt-2-én-8-ont, amelynek tetrahidrofurán és dietiléter keverékéből végzett átkristályosítás után az olvadáspontja 152—153 C°, 50% eoetsavas metilésztert tartalmazó metilénkloriddal kimossuk. (Termelés: 0,025 g). 50 A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 23 g nyers 3-izocianáto-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penam 230 ml benzolos sárga oldatához, — amelyet a 2,2-dimetil-6-(N-fenilace-55 til-amino)-penam-3-karbonsavazid melegítésével készítettünk — 4,9 ml 2-brómetanolt és 0,1 ml bisztri-n-butilónoxidot adunk és két órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. AN

maradékot felvesszük metilénkloridban és 60 350 g szilikagélen kromatografáljuk (oszlopon). A 3-(N-2-brómetiloxikarbonil-amino)-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penamot 9:1 arányú metilénklorid-ecetsavas etilészter keverékkel eluáljuk. Metilénklorid és ciklohexán vagy ace-65 ton és ciklohexán keverékéből végzett átkristá-14