162944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-fenil-ciklopentánecetsav-nortropin- és -norpszeudotropinészterek előállítására

7 162944 8 acetonitrüben 8,25 g (0,087 mól) metilbromiddal reagáltatunk. 2 óra után a kikristályosodott anyagot szívással leszűrjük, és acetonból többször átkristályosítjuk. Fehér kristályokat kapunk. Olvadáspontja 256-257 C° (bomlással). Kitermelés 7 g (az elméletinek 37%-a). 5. példa a-Fenil-ciklopentánecetsav-N-etilnorpszeudotropinészter-hidroklorid 15,52 g (0,1 mól) N-etil-norpszeudotropint és 22,3 g (0,1 mól) a-fenil-ciklopentánecetsavkloridot 150 ml abszolút piridinben visszafolyatás közben 6 óra hosszat forralunk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 2n sósavban oldjuk, és a savas oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. További tisztításra a maradékot (nyers hidroklorid) vízben oldjuk, és kétszer 100-100 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes ammónia oldattal meglúgosítjuk, és a bázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot szárítás után vákuumban bepároljuk. Maradékként 28,4 g (az elméleti kitermelés 83,1%-a) a-fenil-ciklopentánecetsav-N-etil-norpszeudotropinésztert kapunk, ezt éteres oldatban hidrogénkloriddal hidrokloriddá alakítjuk. Olvadáspontja acetonból átkristályosítva 225-227 C°. 6. példa a-(p-Klórfenil)-ciklopentánecetsav-N-izopropil-nortropinészter-hidroklorid 12,7 g (0,075 mól) N-izopropil-nortropint az 5. példával analóg módon 20,3 g (0,079 mól) a<p-klórfenü)-ciklopentánecetsavkloriddal reagáltatunk. Az éteres oldat bepárlása után visszamaradó nyers észtert nagyvákuumban 183-185 C°-on 0,01 torr nyomáson ledesztilláljuk. Kitermelés 21,2 g (az elméletinek 72,4%-a). Hidrokloridjának olvadáspontja alkohol és éter elegyéből átkristályosítva 192-194 C°. 7. példa a-(p-Klórfenil)-ciklopentánecetsav-N-izopropil-nortropinészter-metobromid A 6. példában előállított bázist fölös mennyiségű metilbromiddal acetonitrüben szobahőmérsékleten 5 óra hosszat állni hagyjuk. A metobromidot a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. Oivadáspontja acetonitrilből átkristályosítva 258,5-261,5 C°. 8. példa a-Fenil-ciklopentánecetsav-N-izopropilnortropinészter-hidroklorid 5 8,5 g (0,05 mól) N-izopropil-nortropint és 5,6 g (0,025 mól) a-fenil-ciklopentánecetsavkloridot 60 ml száraz tokióiban visszafolyatás közben 2 óra hoszszat forralunk. A reakcióoldat lehűlése után a 10 kicsapódott N-izopropil-nortropin-hidrokloridot elválasztjuk, és a toluolos oldatot kétszer 30—30 ml 2 n sósavval kirázzuk. A sósavas fázist éterrel kirázzuk, majd háromszor 50—50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot tömény vizes 15 ammóniával kezelve, felszabadítjuk a bázist. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 8,6 g (az elméleti kitermelés 97%-a) a-fenil-ciklopentánecetsav-N-izopropü-nortropinésztert kapunk, ezt hidro-2Q kloriddá alakítjuk. Olvadáspontja aceton és éter elegyéből átkristályosítva 199-201 C°. A termék azonos az 1. példa termékével. 25 9. példa a-Fenil-ciklopentánecetsav-N-cilopropilnortropinészter-hidroklorid 3Q 6,1 g (0,036 mól) N-ciklopropil-nortropint és 8,73 g (0,04 mól) a-fenil-ciklopentánecetsav-metilésztert 70C°-on 100 ml száraz n-heptánban oldunk. Ezen a hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetünk 5 ml 30%-os nátriummetilát oldatot, és a 35 keveréket visszafolyatás közben 5 óra hosszat forraljuk, az átészterezés során képződő metanolt vízleválasztó segítségével elkülönítve. A reakcióoldatot 200 ml kloroformmal hígítjuk, és kétszer 50—50 ml 0,1 n sósavval kirázzuk. Ezáltal az át 40 nem alakult N-ciklopropil-nortropin a vizes fázisba megy át. Az észter elkülönítésére a szerves fázist kétszer 100—100 ml 5n sósavval extraháljuk, a sósavas oldatot jéggel hűtve 30%-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a szabaddá vált 45 bázist háromszor 50-50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Maradékként 9g (az elméleti kitermelés 70,6%-a) a-fenil-ciklopentánecetsav-50 N-ciklopropil-nortropinésztert kapunk. A hidroklorid olvadáspontja metilizobutüketonból átkristályosítva 178-180 C°. 55 10. példa a-Fenil-ciklopentánecetsav-N-ciklopropilnortropinészter-metobromid 60 4,5 g (0,013 mól) a-fenil-ciklopentánecetsav-N-ciklopropil-nortropinésztert 30 ml acetonban oldunk, és 50 ml 20%-os acetonos metilbromid oldattal (0,1 mól) 4 napig szobahőmérsékleten lezártan állni hagyjuk. További 4 nap után 50C°-on leszí-65 vatjuk a kivált metobromidot. A kitermelés 5 g (az 4