162944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-fenil-ciklopentánecetsav-nortropin- és -norpszeudotropinészterek előállítására
5 162944 6 gével visszük fel. A kész drazsékat méhviasszal fényesítjük. A drazsé végső súlya 150 mg. b) Tabletták Egy tabletta tartalma: a-fenü-ciklopentánecetsav-N-etil-nortropinészter-metobromid 6 mg tejcukor 100 mg kukoricakeményítő 64 mg oldható keményítő 8 mg magnéziumsztearát 2 mg Előállítás: 180 mg A hatóanyagot és a magnéziumsztearátot az oldható keményítő vizes oldatával együtt granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, és bensőségesen elkeverjük a tejcukorral és a kukoricakeményítővel. A keveréket ezután 180 mg-os tablettákká sajtoljuk. c) Kúpok Egy kúp tartalma: a-fenil-ciklopentánecetsav-N-izopropil-nortropinészter-hidroklorid kúpalapanyag Előállítás: 30 mg 1670 mg 1700 mg A finoman porított anyagot immerziós homogenizátor segítségével bekeverjük a megolvasztott és 40C°-ra hűtött kúpalapanyagba. A tömeget 35 C°-on kissé előhűtött formákba öntjük. d) Ampullák a-fenil-ciklopentánecetsav-N-etil-nortropinészter-metobromid nátriumklorid desztillált vízzel kiegészítve Előállítás: 1,0 mg 18,0 mg 2 ml-re. A hatóanyagot és a nátriumkloridot vízben oldjuk, az oldatot szuszpendált részecskéktől mentesre szűrjük, és aszeptikus körülmények között 2 ml-es ampullákba töltjük. Végül az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk. Mindegyik ampulla 1 mg hatóanyagot tartalmaz. 1. példa a-Fenil-ciklopentánecetsav-N-izopropil-nortropinészter-hidroklorid 84,6 g (0,5 mól) N-izopropil-nortropint és 131 g (0,6 mól) a-fenil-ciklopentánecetsav-metilésztert (fp. 17 torr nyomáson 156-159 C°: n24 D =l,5129) 60C°-on 500 ml száraz n-heptánban oldunk. Miután lassan hozzáadtunk 15 ml 10%-os nátriummetilát oldatot, visszafolyatás közben 5 óra hosszat forraljuk, és az ezalatt képződő metanolt vízleválasztó segítségével elkülönítjük. A lehűlt reakcióoldathoz 500 ml étert adunk, majd vízzel és végül 2 n sósavval extraháljuk. A savas vizes fázist tömény vizes ammóniával meglúgositjuk, és 300—300 ml metilénkloriddal kétszer kirázzuk. A 5 metilénkloridos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 173 g (az elméleti kitermelés 93,6%-a) a-fenilciklopentánecetsav-N-izopropil-nortropinészter marad vissza színtelen olajként. 10 A bázist száraz éterben oldva és éteres hidrogénklorid oldatot hozzáadva hidrokloridjává alakítjuk. Aceton és éter elegyéből átkristályosítva megkapjuk az analitikai tisztaságú sót. Olvadáspontja 15 199-201 C°. 2. példa 20 a-Fenil-ciklopentánecetsav-N-izopropil-nortropinészter-metobromid 35,55 g (0,1 mól) a-fenil-ciklopentánecetsav-N-izopropil-nortropinészert (készül az 1. példa sze-25 rint) 200 ml acetonban szobahőmérsékleten keverés közben 20 g (0,21 mól) metilbromiddal reagáltatunk. 20 órai reakcióidő eltelte után leszívatjuk a reakció folyamán kivált kvaternersót. Kitermelés 36 g (az elméletinek 80%-a). Olvadáspontja alkohol 30 és petroléter elegyéből átkristályosítva 252—254 C° (bomlással). 35 3. példa a-Fenil-ciklopentánecetsav-N-etilnortropinészter-hidroklorid 15,52 g (0,1 mól) N-etil-nortropint 150 ml ab-40 szolút piridinben 6 óra hosszat visszafolyatás közben 23,4 g (0,104 mól) a-fenil-ciklopentánecetsavkloriddal forralunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztillájuk, a maradékot 2n sósavban oldjuk, és éterrel kirázzuk. A sósavas oldatot 45 tömény vizes ammóniával meglúgositjuk, és a bázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton történő szárítás után vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot nagyvákuumban frakcionáltan desztilláljuk. Forráspontja 50 162—165 C° 0,05 torr nyomáson. Kitermelés 28,2 g (az elméletinek 82,69^a). A bázist a fent leírt módon hidrokloriddá alakítjuk, és aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. 55 Analitikai tisztaságú sót kapunk. Olvadáspontja 198-200 C°. 60 65 4. példa a-Fenil-ciklopentánecetsav-N-etilnortropinészter-metobromid 14,8 g (0,043 mól) a-fenil-ciklopentánecetsav-N-etil-nortropinésztert szobahőmérsékleten 40 ml 3
