162944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-fenil-ciklopentánecetsav-nortropin- és -norpszeudotropinészterek előállítására

162944 A találmány szerint készült vegyület kvaterner ammóniumsói és savaddiciós sói a szokásos módon állíthatók elő. Az I általános képletű tercier aminők — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű a hidrogénatom kivételével — egy szokásos alkilezőszerrel, előnyösen alkilhalogeniddel kvaternerezhetők. Különösen értékes gyógyszerek keletkeznek akkor, ha az újonnan bevitt csoport 1-3 szénatomos alkilcsoport. A szükséges kiindulási anyagokhoz a következőképpen juthatunk: A II általános képletű szubsztituált nortropinok és pszeudonortropinok előállítását leírták az irodalomban [például Nádor és munkatársai: Arzneimittelforschung 12, 305 (1962)], vagy az ott leírt módszerekkel analóg módon állíthatók elő. Az a-fenil-ciklopentánecetsavak előállíthatók a megfelelő fenilacetonitrilnek brómciklopentánnak való alkilezésével és a nitrilcsoport ezt követő elszappanosításával. Ez a módszer ismert például az 1 052 646 számú brit szabadalmi leírásból. A IV általános képletű kiindulási anyagok is előállíthatók a megfelelő N-alkilszármazékok dezalkilezésével, például az N-klórkarbonilvegyületeken át foszgénnel. A találmány szerint előállítható vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló, hipotenzív és antikolinerg hatású tropinészterek farmakológiai tulajdonságait ismertetik V.G. Ovakimov és munkatársai [Farmakol, i Tokszikol. 27(1), 7-12 (1964)]. Az a-fenil-ciklopentilecetsav tropinészterének az atropinnak egyenértékű hipotenzív és antikolinerg hatása már ismeretes. Azt találtuk azonban, hogy a nortropin N-(kevés szénatomos)-alkilszármazékaiból eredő vegyületek lényegesen előnyösebb és szélesebb terápiai hatást mutatnak. A találmány szerint új vegyületek értékes gyógyszerek, különösen említésre méltó az antikolinerg hatásuk. Atropinnal, a hagyományos görcsoldószerrel összehasonlítva az új vegyületek hatása sokszorosan erősebb, és a nemkívánatos mellékhatások, mint a pupillatágítás, szapora szívverés és nyálszekréciógátlás csekély töredékre csökkennek. Az utóbbiak csak a gyógyászati adagok többszörösével végzett kísérletekben mutathatók ki. A találmány szerinti vegyületek közül az I általános képletű tercier aminők a kívánatos főhatás és a nemkívánatos mellékhatások kitűnő gyógyászati arányát mutatják, különösen, ha R2 2—3 szénatomos alkilcsoportot képvisel. E vegyületek kvaternerezése egy kevés szénatomos alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal, még jelentősen fokozza a gyógyászati hatást, míg a nemkívánatos mellékhatások gyakorlatilag nem erősödnek. Intravénás alkalmazásban 0,03—10 mg, előnyösen 0,1—1,0 mg, perorális alkalmazásban 1,0-300 mg, előnyösen 10-100 mg ajánlható adagonként. A találmány szerinti vegyületek egymagukban vagy további gyógyszerekkel, például altatókkal vagy nyugtatókkal kombinálva kerülhetnek alkalmazásra. Alkalmas alakok például a tabletták, kapszulák, kúpok, szirupok, emulziók vagy diszpergálható porok. Megfelelő tabletták állíthatók elő a hatóanyagot vagy hatóanyagokat például iners hígítóanyagokkal, például kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő anyaggal, például kukoricakeményítővel vagy alginsawal, keményítővel vagy zselatinnal, kenőanyaggal, például magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/ 5 vagy késleltetett hatást előidéző szerekkel, például karboxipolimetilénnel, karboxilmetilcellulózzal, cellulózacetátftaláttal vagy polivinilacetáttal elkeverve. A tabletták több rétegből is állhatnak. Előállíthatók drazsék is a tablettákhoz hasonló 10 módon készítettt magok drazsébevonatokban használatos szerekkel történő bevonásával, például kollidonnal vagy sellekkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral. Késleltetett hatás előidézésére vagy az összeférhetetlenség elkerülésére 15 több rétegből is állhat a mag. A késleltetés elérésére a drazsébevonat is állhat több rétegből, ilyenkor a tablettáknál fentebb említett segédanyagok alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyag vagy hatóanyag-20 kombinációk oldatai vagy diszperziói még édesítőszereket, például 'szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szert, például aromás anyagokat, mint amilyen a vanillin vagy narancskivonat, is tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalmazhat-25 nak szuszpendálást elősegítő anyagokat vagy sűrítőszereket, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszert, például zsíralkoholok és etilénoxid kondenzációs termékét vagy védőanyagot, például p-hidroxibenzoátot. 30 Az egy vagy több hatóanyagot, illetőleg hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulák előállíthatók például oly módon, hogy a hatóanyagot iners vfvőanyaggal, mint amilyen a tejcukor vagy szorbit, keverjük, és zselatinkapszulákba zárjuk. 35 Alkalmas kúpok állíthatók elő például az erre a célra szolgáló vívőanyagokkal, például neutrális zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetőleg ezek származékaival elkeverve. A következő példák a találmány magyarázatára 40 szolgálnak, anélkül, hogy annak terjedelmét korlátoznák. 45 50 55 Gyógyszerkészítmények a) Drazsék Egy drazsémag tartalma: a-fenil-ciklopentánecetsav-N-izopropil-nortropinészter-metobromid 10,0 mg tejcukor 57,0 mg kukoricakeményítő 30,0 mg zselatin 2,0 mg magnéziumsztearát 1,0 mg Előállítás: 100,0 mg A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményítővel keverjük, a keveréket 10%-os vizes zsela-60 tinoldattal 1 mm lyúkbőségű szitán át granuláljuk, 40C°-on szárítjuk, és ismét átdörzsöljük a szitán. A kapott granulátumot magnéziumsztearáttal keverjük, és sajtoljuk. Az így kapott szemeket szokásos módon bevonattal látjuk el, ezt cukor, titándioxid, 65 síkpor és gumiarabikum vizes szuszpenziója segítsé-2