162942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-iltiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására

5 162942 6 2-hidroxi-l-naftilkarbonil-csoportot savas hidrolízissel és a triklóretoxikarbonil-csoportot cinkporral jégecetben kezelve távolítjuk el. Nyilvánvalóan más, az aminocsoport védésére alkalmas funkcionálisan egyenértékű védőcsoportok is használhatók és az ilyen csoportok is a találmány oltalmi körébe tartoznak. így a (II) képletű vegyülettel való reakcióban említett savat illetően a funkcionálisan egyenértékű vegyületeken értjük a megfelelő savanhidrideket, melyek magukban foglalják a vegyes anhidrideket és különösen azokat a vegyes anhidrideket, amelyek erősebb savakkal készültek, mint pl. a karbonsavak kis szénatomszámú alifás monoésztereivel: vagy alkil- és arilszulfonsavakkal és szterikusan gátolt savakkal, mint például a difenilecetsawal. Azonkívül egy savazid vagy egy aktív észter, ill. tioészter (pl. p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, tiofenollal, tioecetsawal képezett észter), vagy maga a szabad sav is reagáltatható a (II) képletű vegyülettel, miután a szabad savat először N,N'-dimetil-kloroformium-kloriddal reagáltattuk [1 008 170 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás ésNovak és Weichet: Experientia XXI, 6,360 (1965)], vagy enzimek, vagy egy N,N'-karbonildiimidazol vagy egy N,N'-karbonilditriazol (63/2684 sz. délafrikai szabadalmi leírás) vagy egy karbodiimid reagens [különösen N,N'-diciklohexilkarbodiimid, N,N'-diizopropilkarbodiimid vagy N-ciklohexil-N'-(2-niorfolino-etil)-karbodiimid, Shen és Hess: J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)] vagy lkilamin reagens [R Buijle és H.G. Viehe: Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)] vagy egy keténimin reagens (CL. Stevens és M.E. Mond: J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065) vagy egy izoxazólium-só reagens [R.B. Woodwand, R.A. Olofson és H. Mayer: J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)] használata esetén. Egy másik funkcionálisan egyenértékű vegyület egy megfelelő azolid, pl. egy megfelelő sav amidja, amely amid nitrogénje egy olyan kváziaromás öttagú gyűrű egyik tagja, amely gyűrű legalább két nitrogénatomot tartalmaz. Ilyen gyűrű például az imidazol, pirazol, triazolok, benzimidazol vagy benzptriazol, és ezek helyettesített származékai. Egy azolid előállítására szolgáló általános módszer egy példája szerint N,N'-karbonildiimidazolt és egy karbonsavat ekvimoláris arányban reagáltatunk szobahőmérsékleten tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetilformamidban vagy hasonló közömbös oldószerben és a karbonsav-imidazolid gyakorlatilag kvantitatív hozammal keletkezik széndioxid és 1 mol imidazol képződése közben. Dikarbonsavak diimidazolidokat eredményeznek. A melléktermékként képződő imidazol kiválik a reakcióelegyből, elválasztható és az imidazolid elkülöníthető. A cefalosporin előállítására szolgáló ilyen reakciók kivitelezési és elkülönítési módszerei jól ismertek. E berek baktériumok által okozott fertőzéses megbetegedéseinek kezelésében a találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazzák az antibiotikumok alkalmazásánál szokásos előírásokkal összhangban, tehát napi 5—200 mg/kg, előnyösen 5-20 mg/kg mennyiségben, osztott adagokban pl. naponta háromszor vagy négyszer. Az egyes dózisegységek pl. 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaznak, valamilyen alkalmas fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal vagy kötőanyaggal együtt. A dózisegységek lehetnek folyékony készítmények, mint oldatok, ill. szuszpenziók, vagy 5 szilárdak, mint tabletták, ill. kapszulák. Pontosan 200 g 7-a inocefalosporánsavat (7-ACA) 500 ml acetonban szuszpendálunk és egy részletben hozzáadjuk 240 g p-toluolszulfonsav 500 ml acetonnal készült oldatát, öt percig tartó, 10 szobahőmérsékleten történő keverés után az elegyet diatomaföldön (Super-Cel) leszűrjük és a szűrön lévő anyagot 150 ml acetonnal mossuk (az oldhatatlan anyag súlya: 30 g). A szűrlethez azután keverés közben vizet adunk és az edény falát 15 üvegbottal dörzsöljük, minek hatására kikristályosodik a p-toluolszulfonát-só. A szuszpenziót sós-jeges fürdőben 30 percig keverjük és hidegen szűrjük. A szűrőn lévő anyagot 2 x 200 ml hideg (0°-os) acetonnal mossuk, és levegőn szárítjuk: kitermelés: 20 250 g só. Ezt a 7-ACA p-toluolszulfonátsót 2 liter metanollal elkeverjük és az oldhatatlan anyagot „Super-Cel"-en szűrjük. A szűrletet egy 5 literes háromnyakú edénybe öntjük és 2 liter vizet adunk hozzá. Ezután az oldat pH-ját koncentrált ammó-25 niumhidroxidoldattal hűtés közben 4 értékre állítjuk be és a keletkezett szuszpenziót 1 órán át 0°-on keverjük. A terméket szűrjük és 2x100 ml 0 C°-os vízzel, majd 3x1 liter, szobahőmérsékletű acetonnal mossuk. Levegőn való szárítás után 7-30 ACA-t kapunk. Ref.: 1104 937 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás (1968). (Jogosultja a GLAXO cég.) A találmányt a következő példákkal világítjuk meg anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlá-35 toznánk. Minden hőmérsékleti adatot Celsius fokokban adunk meg. A 7-aminocefalosporánsavat a továbbiakban 7-ACA-val, a metil-izobutilketont MIBK-val rövidítjük. „Skellysolve B" egy 60-68 C° forráspontú petroléter-frakció, amely lényegileg 40 n-hexánból áll. 1. példa: 45 D-a-[(l-karbometoxipropén-2Ü>amino]-fenilecetsav-nátriumsó Irodalmi hivatkozás,: F. Dane, F. Oreis, P. Konrad, T. Dochner: Angew. Chem. Intern. Ed. Engl. 50 1,658 (1962): F. Dane, T. Dochner: Angew. Chem. 76, 342 (1964): Spencer, Flynn, Roeske, Sin és Chauvette: J. Med. Chem. 9, 746-50 (1966): 3 496 171 sz. USA-beli szabadalmi leírás. 40 g (1 mol) nátriumhidroxid, 40 ml víz és 1 55 liter benzol jól Összekevert elegyéhez 151,6 g (1 mol) D-(-)-fenilglicint adunk. Az elegyet 30 percen át kb. 55°-on tartjuk, majd erős keverés közben 116g (1 mol) acetecetsav-metilésztert adunk hozzá, és az elegyet keverés közben addig 60 forraljuk, míg már nem gyűlik össze több víz a „Dean Stark" gyűjtőbe. A melegítést megszüntetjük és 1 liter acetont adunk az elegyhez, majd a sűrű szuszpenziót lehűtjük és 30 percen át sós-jeges fürdőben keverjük. A terméket leszűrjük, bőséges 65 mennyisé ű acetonnal alaposan mossuk és levegőn 3