162942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-iltiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására

3 162942 4 243-249 (1966) és a 3 485 819 sz. USA-beli szabadalmi leírásban. A 68/11676 sz. (Farmdoc 36 349) és a 68/12 382 sz. (Farmdoc 36 496) holland, valamint a 3 489 750 sz. és 3489751 sz. USA-beli szakirodalmi leírások gyűrűn szubsztituált cefaloglicineket ismertetnek. Azokat a különböző 7-[a-amino-arilacetamido]cefalosporinokat, melyekben az a-aminocsoport egyik hidrogénatomja egy olyan karbonilcsoporttal van helyettesítve, amely a másik szabad vegyértékével másik csoporthoz kapcsolódik, már leírták. A legkorábbiak azok a cefaloglicin és cefalexin prekurzorok voltak, amelyekben valamilyen általános peptid-védőcsoportot alkalmaztak, mint pl. a karbobenziloxicsoport, amelyek a 3 364 212 sz. USA-beli, a 675 298 sz. belga (Farmdoc 22 206), a 67/ 260 sz. délafrikai (Farmdoc 28 654) és 696 026 sz. belga (Farmdoc 29 494) szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. Különböző cefalosporinokat, így többek között cefalosporin C-t, de cefaloglicint nem, nukleofil aromás merkaptánokkal reagáltattak és így (III) általános képletű vegyületeket nyertek. A 3 278 531 sz. USA-beli szabadalmi leírásban Ar jelentése fenil- vagy bizonyos helyettesített fenilvagy bizonyos aromás heterociklusos gyűrű. Hasonló nukleofil reagenseket, pl. 2-merkapto-pirimidineket említ a 3 261 832 sz. USA-beli, 1 101 422 sz. Nagy-Britannia-i 3 479 350 sz. és 3 502 665 sz. USA-beli szabadalmi leírás. (Valamennyi jogosultja a Glaxo cég.) Egy a Ciba-val párhuzamos közlés található az 1 109 525 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban szerepel. További hasonló típusú nukleofil reagenseket említ Fujisawa a 714 518 sz. belga (Farmdoc 35 307, 68/06129 sz. holland és 2695/68 sz. délafrikai), 818 501 sz. kanadai (Farmdoc 38 845), 1187 323 sz. Nagy-Britannia-i (Farmdoc 31 936, 67/14888 sz. holland), 3 5301 3 sz. és 3 516 997 sz. (Farmdoc 34 328, 68/05179 sz. holland) s abadalmi leírásokban: fentiek a cefazolin-nak nevezett vegyületet írják le, amely a 7-amino-csoportján egy tetrazolilacetil oldalláncot és 3-as helyzetben egy 5-metil-tiadiazoliltiometü-csoportot tartalmaz és amely a szakirodalomban bővebben is szerepel, lásd Antimicrobial Agents and Chemotherapy — 1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland 236-243 és J. Antibiotics (Japan) 23 (3), 131-148 (1970). Különböző (IV) általános képletű cefalosporinok, melyekben „Acil" különböző oldalláncokat, így például a-amino-fenilacetil-csoportot jelent, néhány fent említett helyen, valamint a 734 532 sz. (Farmdoc 41 619) és 734 533 sz. (Farmdoc 41 620) belga szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. (Mindkettő jogosultja a GLAXO cég.) Az (V) általános képletű vegyületek, melyekben S S II II X -S-C- vagy -S-C-csoportokat tartalmaz, néhány fen említett helyen, valamint a 3 239 515) 3 239 516, 3 243 435, 3 258 461, 3 431 259 és 3 446 803 sz. USA-beli szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. A következő irodalmi források tartalmaznak hasonló témájú közleményeket: J. Med. Chem., 8, 174-181 (1965) és J.Chem. Soc. (London) 1595-1605 (1965), 5015-5031 (1965) és 5 1959-1963 (1967). A találmány tárgya eljárás (I) képletű vegyület — amely az oldalláncban D konfigurációjú szénatomot tartalmaz — valamint ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására. 10 Ezen vegyületek elsődlegesen ikerionként léteznek. A sók a karboxilcsoport nem toxikus sói, így a nem toxikus fémsók, mint például nátrium-, kálium-, kalcium- és aluminiumsók, ammóniumsók vagy helyettesített ammóniumsók, például nem 15 toxikus aminokkal, mint trialkU-aminokkal - ideértve a trietflamint, prokaint, dinbenzilamint, N-benzil-(3-fenetilamint, 1-efenamint, N,N'-dibenziletiléndiamint, dehidroabietilamint, N,N'-bisz-dehidroabietil-etiléndiamint, N-(kis szénatomszámú)-alkil-20 piperidint, pl. N-etÜpiperidint és más olyan aminokat, melyeket benzüpenicillinnek való sóképzéshez szoktak használni — alkotott sók, vagy az arninocsoport nem toxikus savaddiciós sói, beleértve az ásványi savval képezett addíciós sókat, mint pl. 25 hidrokloridot, hidrobn midet, hidrojodidot, szulfátot, szulfamátot, és feszfátet, és a szerves savakkal képezett savaddiciós sókat, mint pl. maleátot, acet tot, citrátot, oxalátot, izukcinátot, benzoátot, asz! arbátot és hasonló sókat. 30 A találmány szerint az (I) képletű vegyületet, arrely a D konfigurációjú szénatomot az oldalláncbaii tartalmazza, 'alamint annak nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) képletű vegyületet, vagy annak 35 egy sóját vagy könnyen hid olizálható észterét, így pl. a 3 284 451 sz. USA-beli szabadalmi leírásban leírt észtereket, vagy a 3 249 622 sz. USA-beli szabadalmi leírásban, amely a 7-aminopenicillánsawal kapcsolatb an leírt és az 1 C73 530 sz. Nagy-Britan-40 nia-i szabfidalmi leírásban alkalmazott szilil-észtereket egy VII általános képletű savval, vagy annak egy primer aminocsoport acilezésére alkalmas funkcionális származékával reagáltatunk. A reakció befejeztével, a VII általános képletű sav aminocsoport-45 ján levő B védőcisoport eltávolítása után kapjuk a kívánt terméket. A (VII) ;íltalános képletű savban B egy olyan típusú védőcsoport, amelyet egyrészt a peptid-szintéziseknél, másrészt bármely 2-fenilglicinből kiinduló a-amino-benzilpenicillin szintézisnél 50 szoktak használni. Különösen kedvező védőcsoport egy proton, mint p. a (VIII) képletű vegyületben, vagy egy )3-diketon, int pl. az 1 123 333 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban ismertetett acetece tsav-metilészter, amely esetben a védett 55 amino--soportot tar almazó savat pl. klórhangyasav-meíJészterrel előnyösen egy vegyes anhidriddé alakítjík át, mielőtt a (II) általános képletű vegyülettel vigy annak egy sójával reagáltatnák. A II) képletű vegyületekkel történő reakció 60 alatt ehát a (VII) általános képletű, oldatokat alkotó sav szabad aminocsoportján védőcsoport van, melyet utólag eltávolítva nyerjük a találmány tárgyát képező vegyületeket, így pl. a terc-butoxikarbonil-csoportot hangyasawal kezelve, a karbo-65 benzi oxi-csopoitot katalitikus hidrogénezéssel, a 1