162925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új P-amino-fenol-származékok előállítására
3 162925 I. táblázat 4 Vegyület neve LD50 per os LD50 i. p. LD^Q bőr alá történő adagolásnál p—amino—fenol > 1 g/kg 9,16 mM/kg 590 mg/kg 5,4 mM/kg > 1 g/kg 9,16 mM/kg p—acetilamino—fenol 1280 mg/kg 8,53 mM/kg 640 mg/kg 4,23 mM/kg N,S-diacetil—L—cisztein > 2 g/kg > 9,74 mM/kg >545 mg/kg > 2,65 mM/kg > 2 g/kg > 9,74 mM/kg N,S—diacetil—L—cisztein— (p-hidroxi)—anilid > 3 g/kg > 10,12 mM/kg 3 g/kg 10,12 mM/kg > 3 g/kg >10,12 mM/kg Az adagolás után 72 órával egéren meghatározott akut toxicitási adatokat az I. táblázatban ismertetjük. Mint a fenti táblázatból is látható, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tetszés szerinti úton adagolhatjuk, így perorálisan, intraperitoneálisan vagy bőr alá. A szóbanforgó vegyületeket az adagolás előtt a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott adalékanyagokkal, hígító- és hordozószerekkel keverhetjük össze. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárásra — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példákat ismertetünk. 1. példa N,S-diacetil-L-cisztein-(p-hidroxi)-anilid 20,5 g (0,1 mól) N,S-diacetil-L-cisztein és 10,9 g (0,1 mól) p-amino-fenol 200 ml tetrahidrofuránban készített, 0 C°-ra hűtött elegyéhez hozzáadunk 60 ml tetrahidrofuránban oldott 22,6 g (0,11 mól) diciklohexil-karbodiimidet. Az adagolás közben az elegy hőmérsékletét 5 C° alatt tartjuk. Az elegyet éjszakán át 0 C°-on állni hagyjuk, másnap a kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk és a kapott tiszta oldatot 1500 ml petroléterbe öntjük. A kivált csapadékot szűrve 22 g N,S-diacetil-L-cisztein-(p-hidroxi)-anilidet különíthetünk el. Hozam: 74%. A termék olvadáspontja izopropilalkoholban végzett átkristályosítás után 161-162 C°. Forgatás, (a) 20 _ D -17,2° (c = 3%, metanolban). Elemzés: Ci3 H 16 N 2 0 4 S Számított: C% 52,69 H% 5,44 N%9,54 Talált: C% 52,33 H% 5,46 N%9,47 S% 10,82 S% 10,85 Az N,S-diacetil-Lcisztein-(p-hidroxi)-anilidet úgy is elkülöníthetjük a reakcióelegytől, hogy először szűréssel eltávolítjuk a diciklohexil-karbamidot, majd a tetrahidrofurános oldatot bepároljuk és a párlási maradékot izopropilalkoholból kristályosítjuk. 20 2. példa N-acetil-I^cisztein-(p-hidroxi)-anilid 29,6 g (0,1 mól) 1. példában ismerteti módon 25 előállított N,S-diacetü-Lcisztein-(p-hidroxi)-anilidet feloldunk 29,6 ml 1 n etilalkoholos nátriumetilátoldatban. Az elegyet 5 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0 C°-ra hűtjük és sósavval kon-30 góvörös indikátor átcsapásáig savanyítjuk. A kivált nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 50 %-os vizes etanolból átkristályosítva 17,2 g terméket kapunk, op.: 205-206 C°. Hozam: 35 67%. A termék forgatóképessége, (a)23 D = -53° (c = 3%, metanolban). 40 Elemzés: C11 H 14 N 2 0 3 S Számított: C% 51,95 H% 5,55 N% 11,01 S% 12,61 Talált: C% 51,69 H% 5,60 N% 10,99 S% 12,60 3. példa N,S- diacetil- Lcisztein-(p-acetoxi)-anilid A) módszer: 29,6 g (0,1 mól) 1. példában ismertetett eljárás szerint előállított N,S-diacetil-L-cisztein-(p-hidroxi)-anilid 100 ml piridinben készített oldatához 40 C°-nál kisebb hőmérsékleten hozzáadunk 8,6 g (0,11 mól) acetilkloridot. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 600 ml jegesvízbe öntjük. A kivált terméket szűrjük, mossuk és megszárítjuk. Ilyen módon 31,4 g N,S-diacetil-Dcisztein-(pacetoxi)-anilidet állíthatunk elő. Hozam: 93%. A termék olvadáspontja etilalkoholból történt átkristályosítás után 197-198 C°. (a)20 D = -44,3° 60 (c = 2%, kloroformban). Elemzés: Cls Hi 8 N 2 0sS Számított: C% 53,24 H% 5,36 N% 8,27 S% 9,47 65 Talált: C% 53,27 H% 5,40 N% 8,40 S%9,44 45 50 55
