162914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-1,4-etano-izokinolin-3- (2H)-on-vegyületek előállítására
162914 .kinolin-3(2H)-on-9,10-dicarbonsavaínihldiridieket — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — hidrolízissel a megfelelő, i(V) általános képletű dikarbonsavakká alakítjuk — ahol Rí és R2 jelentése a fenti —, a kapott dikarbonsavakat oxidatív dekarboxilezésmek vetjük alá, és kívánt esetben a fenti módon kapott, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alkálifém-származékait "(VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatva — ahol Hal jelentése halogénatom, és Rj' az R4 jelentésénél felsorolt, hidrogénatomtól eltérő csoportokat jelenti — Rí helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó származékokká alakítjuk. A találmány szerinti eljárás a (C) reakcióvázlaton mutatjuk be. A képletekben Rí és R2 jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket 30—400/orOS hozammal állíthatjuk elő. Meglepő és nem várt az az eredmény, hogy az oxidatív dekarboxilezés során (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, ismert ugyanis, hogy az amidok és laktámok könnyen oxidálhatok. Az oxidatív dekarboxilezést — az oxidáció során olefint képező izociilklusos vegyületek előállításának analógiájára — például a következőké'roen hajthatjuk végre: a) a (IV) általános képletű vegyületeket piridin jelenlétében, benzolos közegben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten ólomtetraacetáittal reagáltatjuk [lásd: Grob és mtgai: Helv. Chfcn. Acta 41, 1191 (1958)]; b) a (IV) általános képletű. vegyületeket csiszolt platinaelektródok között, víz-trietüamin-piridin oldószerkeverékben, kb. 20 C° és +20 C° közötti hőmérsékleten anódos oxidációnak vetjük alá. Az Rí helyén hidrogénatomot (tartalmazó (I) általános képletű vegyületeiket kívánt esetben Rí helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk. Az eljárás során a nitrogénatomon helyettesítetlen vegyületeket apoláros oldószeres, pl. benzolos, toluolos vagy xilolos közegben alkálifém-hidriddel vagy -amiddal reagáltatjuk, majd a kapott alkálifémszármazékokat apoláros oldószerben (VI) általános képletű balogenidekkel reagáltatjuk. Poláros oldószerek alkalmazása nem előnyös. Ha másként járunk el, például ha metiljodidot dimetilformaimidban l,4-dihidro-l,4-eteno-izokinolin-3(2H)-on nártriumsóval reagáltatunk, akkor a molekula bomlása és — naftalin képződése közben — aromaitizálódása figyelhető meg. A nátrjumsót nátriumhidrid segítségével állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek a humán gyógyászatban a központi idegrendszert érintő zavarok (pl. éberség zavarai, egyensúlyzavarok, szédülés, pszichoszomatikus zavarok, neurózis, szenilitás következtében fellépő idegrendszeri zavarok, deliriumos és hallucinációs pszichózis) kezelésére, valamint fájdalomcsillapítóként használhatók fel. Tekintettel arra,, hogy az (I) általános képletű 5 vegyületek nyugtató hatáson kívül görcsoldó, szorongásgátló és az idegintegráoiót szabályozó hatással rendelkeznek, a gyógyászatban elsősorban a következő területieken alkalmazhatók: a) pszichoszomatikus zavarok kezelésére, 10 b) neurózis és a szenilitás okozta zavarok kezelésére, c) deliriumos és hallucinációs pszichózisok kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek fájdalom-15 csillapító hatása a nyugtató hatás és a központi idegrendszer működését szabályozó hatás eredményeként lép fel. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása 20 nagyon csekély. Az N^meftÜ-l,4-dihidro-l,4--eteno-izokinolin-3i(2H)-an LD50 értéke orális adagolás esetén egéren 1150 mg/kg, patkányon 80S mg/ke. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 25 korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertet j ük. 30 60 1. példa: 10 <j (0.690 mól) 3-hidroxi-iizokinolin [az izovinolin-3(2H)-on itautomer alakja], 70 ml benzol, •"4 g (0,1428 mól) maleinsavanhidrid és 7 ml limetilfoirmamid (szoluhilizálószer) elegyét 90 35 nercig nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben forraljuk. A forralás után a Diels-^-Alder addíció? terméke, az l,4-dihidro-t.4-eteno-ízokinolin-3i(2H)Mon-9,10-dükarbonsavanihidiid kristályos formában kiválik. A kristályokat leszűr-40 jük és éterrel mossuk. 12 g difcarbonsiavanihidridet kapunk, op.: 296 C° (bomlás). Hozam: az elméleti érték kb. 70i%Ha. Elemzés (C13 H 9 N0 4 = 243): 5 Számított: C = 64,2% H = 3,71l% N = 5,70<y0 ; Talált: C '= 64,7<>/0 H = 3^95% N = 5,72%. A fenti lépésben kapott dikarbonsavanhidridet hidrolízis céljából dtaetüformamidban old-50 juk, majd kristálykiválásig vizet adunk, az oldathoz. Az így kapott l,4-dihidro-l,4-et©no^izokinolin-3(2H)-on-9,10-dikar'bonsav 162—163 C°on olvad '(vízmentes alak). Elemzés (CiaHuNOs • H2 0 == 269 +18 = 277): 55 Számított: C = 55,9% H = 4,6% N = 5,1% H2 0= 6,4"/,,; Talált: C = 55,0% H = 4,7% N = 4,9% H2 0= 6,3»/». A dekarboxilezés elvégzéséhez a savat nem szükséges elkülöníteni; eljárhatunk a következőképpen is: 10 g (0,041 mól) anhidridet részleges oldás 65 közben 7,5 g trietálamint tartalmazó 80 ml víz-2
