162913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-7,7-dimetil-7,8-dihidropteridin előállítására

162913 dint, szemifcafbazon sóként pedig a (VII) 'képletű hidrokloridot használjuk. A reakciót célszerűen savmegkötőszer, például nátriumkarbonát vagy egy tercier amin, mint trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. , w A 3-amino-l^hidroxi-3-metil-butän-2-on szemikarbazont vagy annak sóját 3-amino-4-hidroxi-3-metil-ibutan^2-onnak vagy sójának, például a (VI) képletű hidrokloridnaík szemikarbaziddal vagy egy Bzemikarbazid sóval történő reakciója útján állítjuk elő. A reakciót célszerűen egy puffer, így nátriumacetát vagy -karbonát jelenlétében hajtjuk végre. Az (V) képletű l-hidroxi-3-metil-3-ftálimido-butan-2-on és egy sav, előnyösen erős sav reakciójával készítjük a 3-iamino-l-íhidroxi-3-metil-butan-2-ont vagy annak sóját. A reagensként használt sav lehet például sósav, hidrogénbromid vagy kénsav. Az (V) képletű l-hidroxi-i3-metil^3-ftalimido-*butan-Q-ont a (IV) képletű l-diazo-3-ftálimido-butan-2-on és egy ásványi sav reakciója útján állítjuk elő. Előnyösen híg savat használunk a reakcióhoz, különösen előnyösen kénsavat. A (IV) képletű l-diazo-butan->2-ont oly módon állítjuk elő, hogy diazometánt egy N-ftalil-2--amino-izovajsav acil-vegyülettel, előnyösen a (III) képletű izovajsavklo'riddal reagáltatjuk. A diazometánt előnyösen fölöslegben, általában legalább kétszeres moláris fölöslegben alkalmazzuk, hogy megkösse a reakció során melléktermékként keletkező savat. A találmány szerinti eljárás tehát hozzáférhetővé teszi az (I) képletű 2-amino-4-hidroxi-64iidroximetil-7,7-dimetil-7,8-dihidropteridint, annak tautomer alakjait, valamint sóit, továbbá az alábbi közbeeső termékeket: l-diazo-3-metil-3-ftalimido-butan-<2-on, (IV) képletű vegyület); l~hidroxi-3-metil-3^talimido4>utan-i2-on, (V képletű vegyület); 3^amino-lThidroxi-3-metil-butan-2-on és sói, (VI képletű vegyület); 3-amino-l -hidroxi-i3-metil-butan^2-on szemikarbazon és sói, (VII képletű vegyület); 2^amino-4-{l ',1 '-dimetil-iS'-hidroxiaoetonil)-amino-6-hidroxi-i5-nitro-pirimidin^szemikarbazon, (VIII képletű vegyület); és 2-amino-4^(r,r-dimetiW-ihidroxiacetonil)-amino-6-4hidroxi-j5-nitrojpirimidin, (IX képletű vegyület). A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) képletű vegyületet vagy tauitomer alakjait vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóit, mint hatóanyagot egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal kombinálva tartalmazó készítmények előállítása. Előnyösen előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdózis-készítményt, így tablettát, kapszulát vagy ampullát állítunk elő. Készíthetünk továbbá port vagy granulátumot, oldatot vagy szuszpenziót, vizes vagy egy nemvizes oldószerrel, vagy előállíthatjuk a készítményt kenőcs alakjában. Parenterális használatra steril készítményt állítunk elő, amely leforrasztott 5 edényben kerül forgalomba. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításához bármely gyógyszerészeti módszert felhasználhatunk és segédanyagként hígító-, oldó-, pufferhatást biztosító, ízesítő-, kötő-, diszpergáló-, f&-1° lületaktív, sikosító- és bevonóanyagokat, továbbá tartósítószereket, antioxidánsokat és kenőcs alapanyagokat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet bakteriosztatikus hatás szempontjából 15 összehasonlítottuk néhány hasonló szerkezetű, de eltérő szubsztituenseket tartalmazó vegyülettel. A vizsgálatok eredményét az alábbi táblázatban mutatjuk be: 20 A 7,8-dihidropteridin gyűrű szubsztituensei Hatás 2-acetamido nincs 25 (a 6- és 7-helyzetben szubsztituens nincs) 6-metil - csekély 6-szulfonil nincs 4-amino-S,7,7-trimetil nincs 30 2-hidroxi-6,7,7-trimetil csekély A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 35 , 1. példa: a) N-Ftalil-2-amino-izovajsav 40 80 g ftálsavanhidrid és 40 g 2-amino-izovajsav keverékét 180—185 C°-on megolvasztjuk. A hőmérsékletet 20 percen át 180 C° körüli értéken tartjuk, azután az olvadékot egy éjsza-45 kán át hűlni hagyjuk. A keveréket ezután kb. 1 liter lOP/o-os nátriumihidrogénkarhonát oldatban oldjuk, szűrjük és a szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk, majd lehűtjük, a kivált színtelen kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel 50 mossuk és 60 C° hőmérsékleten megszárítjuk. A termék olvadáspontja: 153—154 C°. b) N-FtalilJ2-amino-izovajsavklorid 55 75 g N-ftalil-J2^amino-izovajsavat összekeverünk 200 ml tionilkloriddal, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk, azután a tionilklorid nyomok eltávolítása végett 60 a maradókhoz étert adunk és azt ledesztilláljuk. Az utóbbi műveletet háromszor megismételjük. A desztilláció után kapott maradékot 60—80 C° forráspontú petroléterből átkristályosítjuk. Színtelen kristályos terméket kapunk, amely 79 C°-65 on olvad. 2