162913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-7,7-dimetil-7,8-dihidropteridin előállítására

162913 6 c) l-Diazo^3-metil-3-ftálimido-butan-2-on Diazometán alkoholmentes étéres oldatát állítjuk elő az alábbi módon: 136 g p-toluolszulfonil-metil-nitrozamidot 950 ml éterben oldunk, é? az oldatot hozzácsepegtetjük 40,9 g káliumhidroxid 70 ml vízzel, 240 ml dietiléhglikol-monoetiléterrel és 70 ml éterrel készített oldataihoz, miközben a lombikot vízfürdőn 65—70 C° hőmérsékleten tartjuk. Az in situ keletkező diazometánt ledesztilláljuk. Az így előállított diazometánhoz lassú ütemben rázás közben hozzáadjuk 51,1 g N-ftalil-2-amino-izovajsavklorid 700 ml éterrel készített oldatát. A keveréket egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, azután az étert vákuumban ledesztilláljuk. Maradékként halványsárga kristályos terméket kapunk, amely elég tiszta a'hhoz, hogy közvetlenül fel lehessen használni a következő reakcióhoz. d) l-Hidroxi-3-anetil-3-tftálimido-butan-2-on A fentiek szerint előállított diazoketon 50 gját 500 ml 0,5 n kénsavban szuszpendáljuk és a hidrolízis megindítása végett 80 C°-ra melegítjük. Amikor a habzás megszűnik, a reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük, amikoris a nyers hidroximetiJketon szilárd alakban kiválik. A terméket szűrjük, 50 ml vízzel mossuk és vizes, etanolból aktív szenes derítéssel átkristályosítjuk. Halványsárga kristályos terméket kapunk, amely 118 C°.-on olvad. e) 3-Amino-<l-hidroxi-3-!metil-butan-^2-on hidroklorid Az előbbi ftálimidöketon 30 g-ját összekeverjük 400 ml 6 n sósavval, és a reakcióelegyet 2,5 órán át visszaffolyató hűtő alatt forraljuk. Azután az oldatot lehűtjük, amikoris 19 g ftálsav válik ki kristályos alakban, amelyet szűréssel eltávolítunk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 50 ml etanolt, majd 250 ml étert adunk. Ekkor az aminoketon hidroklorid alakjában kiválik. A terméket az alábbiak szerint alakítjuk át szemikarbazonná: f) 1 egyenérték szemifcarbazid hidrokloridot a lehető legkevesebb vízben oldunk és az oldathoz 1 egyenérték nátriumhidrogénkarbonátot adunk keverés közben. Az adagolás végére a habzás megszűnik. Ezután kis adagokban hozzáadunk 1 egyenérték aminoketonhidrokloridot, miközben az oldatot keverjük, azután a reakcióelegyet 30 percig vízfürdőn melegítjük. A (VII) képletű aminoketonhidroklorid-szemikarbazont, amely hűtésre színtelen kristályos anyagként kiválik, kiszűrjük, azután alkohollal és éterrel mossuk. Olvadáspontja: 208 C°. Az így előállított termék elég tiszta a következő lépésben való felhasználáshoz. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 g) 2-Amino-4-(l\r-dimetil-3'-hidroxiacetonil)-amino-6-hidroxi-5-nitro-pirimidin A (VII) képletű aminoketon-hidroklorid szemikarbazon 6,8 g-ját, 6,0 g 2-amino-44slór-S-hidroxi-5T-nitro~pirimidint és 10 ml trietilamint 16—20 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt 450 ml etanolban, A reakcióelegyet lehűtjük és 200 ml-re bepároljuk. Ekkor 6,0 g (VIII) képletű pirimidinilaminoketon-szemikarbazon válik ki drapp színű szilárd anyag alakjában, amely 206—210 C°-on olvad. A szemikarlbazon csoport eltávolítása végett a terméket 100 ml 2 n sósavban 10 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtjük, szűrjük és 0,88 g/ml fajsúlyú ammóniával semlegesítjük, amelyet keverés közben csepegtetünk az oldathoz. A semlegesítés hatására sárgásfehér kristályok alakjában kiválik a pirimidinilaminoketon. A terméket vízzel, etanollal és éterrel mossuk. h) 2-Amino-4-ihidroxi-6-hidroximetil-7,7-^dimetil-7,8-dihidropteridin 4,0 g pirimidinilaminoketont 50 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenziót vízfürdőn való melegítés közben szilárd nátriumditionittal kezeljük, amíg az eredeti szilárd anyag feloldódik. 5—10 perc múlva megkezdődik a diűiidropteridin kiválása. Ezután a melegítést még 10 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet a termék teljes kiválásáig hűlni hagyjuk, azután a terméket kiszűrjük és vízzel, etanollal és éterrel mossuk. A terméket tisztítás végett 2 n sósavban oldjuk, az oldatot szűrjük és pH-ját 0,88 g/ml fajsúlyú ammóniával 8,0-ra beállítva kicsapjuk a terméket. Az infravörös és ultraibolya spektroszkópiás vizsgálatok továbbá a magmágneses rezonancia vizsgálat és a papírkromatográiia eredményei arról tanúskodnak, hogy a termék az I képletben bemutatott szerkezettel rendelkezik. Így a termék 0,1 n vizes sósavoldatban felvett ultraibolya abszorbciós spektruma az alábbi jellemzőket mutatja: l mju 254 e 15,500 * 271 - 7,440 inflexió 352 6,740 Elemi összetétele: C9IÍ13N5O2. Számított: C 48^42% H 5,87% N 31,28% Talált: C 48,20% H 6,27% N 3!2/>7% 2. példa: ' 2-Amino-4-hidroxi-i6-hidroximetil--7,7-dímetil-7,8-dihidropteridin 500 mg mikrokristályos cellulóz 100 mg keményítő 40 mg magnéziumsztearát 10 mg roetil-íhidroxietil-cellulóz 3 mg 653 mg 3