162904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-5-nitrotiazolok előállítására

162904 hűtés mellett lassan 8 ml 50%-os vizes nátriumnitrit oldatot adagolunk a szuszpenzió felszíne alá. 24 órás állás után az oldatot szobahőmérsékleten lassan jégre öntjük, a kristályokat leszivatjuk, és jeges vízzel jól kimossuk. Gondos szárítás után a kristályokat 250 ml abszolút éterben oldjuk, és erős keverés mellett 0 C°-on 0,45 súlyrész piridint adunk hozzá, majd o,69 súlyrész tionilkloridot, és 2 óra hosszat 0 C° hőmérsékleten keverjük. A kristályokat nedvességkizárás mellett leszivatjuk, és a szürletet bepároljuk. Sárga színű kristályok alakjában 4,5 g 5-nitrotiazol-2j

karbonsavklorid marad vissza, amely 68—72 C° hőnaérsékleten bomlás mellett olvad. Az új nitrotiazol származókoik értékes farma^ kológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különö-10 15 sen Candida albicans és dermatofiták, mint Trichophyton mentagrophytes és Trichophyton rubrurn-mal szemben kifejezett antifungális hatásúak. Ebből következően az (I) általános képletű vegyületek erős antibakteriális hatással is rendelkeznek, és értékes közbenső termékek más gyógyszerek előállításánál. Az (I) általános képletű vagyületek antifungális hatására példaként az 1. táblázatban néhány vegyület minimális gátlási koncentrációját (MIC = minimai inhibitory concentration) tüntetjük fel, összehasonlítva az Asterol (bejegyzett védjegy) kereskedelmi készítménnyel, valamint az irodalomból ismert (J. Med. Chem. 12, 303, 1969) 2-helyzetben szubsztituált 5-nitrotiazol származékokkal. 1. táblázat A jelentése az (I) képletben MIC (^g/ml) Cand. alb. Trich. ment. szemben 6,3 3,1 0,4 1,6 1,6 3,1 1,6 1,6 0,4 1,6 3,1 3,1 300 50 50 50 25 12,5 Trich. rubr. p-hidroxibenzil p-fluorbenzil 2-furil 2-metil-5-furil 2-tiofil 3,4-dimetoxi-benzil összehasonlító anyagok: Asterol (IV) (V) 3,1 0,8 3,1 1,6 1,6 3,1 50 50 12,5 Antifungális hatásspektrumok alapján a találmány szerinti vegyületeteket az emberi és állatgyógyászatban fungicidként használhatjuk, például gombák topikális terápiájában. Terápiás használatra a hatóanyagokat a galenikus gyógyszerészeiben szokásos adalékanyagokkal az általánosan használt felhasználási alakokká, pl. oldatokká, púderekké, krémekké, permetezősaeirekké, kenőcsökké stb. alakíthatjuk. A helyileg alkalmazható preparátumokban a hatóanyagtartalom 0,1—10%. 1. példa 500 mg 5-nitrotiazol-2-karbonsavkloridot 5 ml benzolbán jéghűtés mellett 700 mg alumíniumkloriddal keverünk össze. 5 órás keverés után szobahőmérsékleten az elegyet etilacetát/ 2 n kénsavval extraháljuk. Az etilacetátos fázist egymás után káliumhidrogénkanbonát oldattal, 2 n kénsavval és konyhasóoldattal mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 15 g kovasavgélen (3% víz) kromatografáljuk, toluollal eluálva 400 mg 2-benzoil-5-nitrotiazolt kapunk, amely metanolból történő átkristályosítás után 135—136 C°-on olvad. 40 2. példa 960 mg 5-nitrotiazol-2-karbonsavkloridot 10 ml toluolban 1,32 g alumíniumikloriddal keverünk össze. 3 órás keverés után a reakcióelegyet 45 az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. 700 mg 2-(4-toluü)-5-nitrotiazolt kapunk, amely etanolból történő átkristályosítás után 158—160 C° -on olvad. 50 55 60 65 3. példa 1 g 5-nitrotiazol-2J

karbons0vkloridot 6,6 ml metilénkloridban 765 mg n-butilbenzollal és 1,4 g alumíniumkloriddal keverünk össze szobahőmérsékleten. 3 órás keverés után a reakcióele^ gyet szobahőmérsékleten az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel, és 210 mg 64—65 C° olvadáspontú 2-(4-n-butilbenzoil)-5-nitrotiazolt kapunk. 4. példa 1 g 5-nitrotiazol-2-karbonsavíkloridot 6,6 ml metilénkloridban 600 mg o-xilollal majd 1,4 g