162902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-biguandin-származékok előállítására
162902 képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott — guanidinnel vagy egy guanidin-sóval reagáltatunk, vagy b) egy (V) általános képletű guanil-tiokarbamidot — mely képletben R2 jelentése a fent megadott — vagy ennek sóját egy nehézfémsó jelenlétében, kívánt esetben egy tercier amin jelenlétében, vagy egy (VI) általános képletű guanü-izotlokarbamidot — mely képletben R2 jelentése a fent megadott — vagy ennek sóját egy (VII) általános képletű aminnel — mely képletben Rí és Rí' jelentése a fent megadott — reagáltatunk, vagy c) egy (VIII) általános képletű ciánguanidint — mely képletben Rt, Rí' és R 2 jelentése a fent megadott — egy ammóniumsóval egy magas forráspontú oldószerben magas hőmérsékleten reagáltatunk, és adott esetben az a), b) és c) módszerrel előállított savaddíciós sókból egy erős bázissal az (I) általános képletű bázist felszabadítjuk, és/ vagy a kapott szabad bázist anorganikus savakkal a kívánt savaddíciós sóvá alakítjuk. Az a) és b) reakciók esetében általában oldószereket használunk. Oldószerként pl. a következők jöhetnek számításba: alkoholok, mint pl. metanol, etanol, n-propanol, izopropanol vagy etilénglikol; ciklikus éterek, mint tetrahidrofurán vagy dioxán; szénhidrogének, mint pl. nitrobenzol vagy anizol; továbbá dimetilformamid és dimetilszulfoxid; vagy víz. E reakciók esetében oldószer elegy eket is alkalmazhatunk. Egy tioktarbamid és guanidin a) változat szerinti reakciójánál fém és fémoxidként pl. Raneynikkelt, ólomoxidot és higanyoxidot használunk. A reakcióidő a hőmérséklettől függ. A reakció elegy hőmérséklete továbbá változó lehet. A reakcióelegy hőmérséklete tehet szobahőfok, de lehet magasabb is, pl. 30—180 C° is. Egy izotiokarbamid és guanidin a) változat szerinti reakcióját egy tercier amin jelenlétében magas hőmérsékleten, célszerűen 100—150 C°on hajtjuk végre. Egy tercier amin alatt minden ismert tercier amint értünk, mint pl. trietilamin, trimetilamin, etildiizopropilamint, azabiciklononánt, piridint, kinolint stb. Egy guanil-tiokarbamid és egy amin b) változat szerinti reakciójánál egy tercier amin hozzáadása is megfelelőnek bizonyult. Egy guanil-tiokarbamid b) változat szerinti reakciójánál nehézfémként pl. ezüstnitrátot vagy higany (II) kloridot használunk. A reakciót —50 és +100 C° között, előnyösen mintegy —20 és +50 C° között hajtjuk Végre. Ha egy karbodiimidet guanidinnel a) változat szerint, vagy egy guianil-izotiokarbamidot egy aminnal b) változat szerint reagáltatunk, magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószerek vagy oldószerelegyek forráspontján végezzük a reakciót. Karbodiimidből kiindulva csak 1,2-diszubsztituált biguianidineket állíthatunk elő. Egy (VIII) általános képletű ciánguanidint találmányunk értelmében c) változat szerint egy ammóniumsóval egy magas forráspontú oldószerben magas hőmérsékleten reagáltatunk. Ammóniumsókénít pl. ammóniumkloridot, am-5 mómumnitrátot, ammóniumszulfátot, ammóniumfoszfátot stb. használunk. Magas forráspontú oldószerként pl. nitrobenzolt, anizolt, dimetilszulfoxidot, o-diklórbenzolt és hexametüfoszforsavtriamidot használunk. A reakció 100 10 C° felett, előnyösen 110 és 150 C° hőmérsékleten hajtható végre. Az új 1,2-szubsztituált biguanidinek ugyanolyan jó vércukorcsökkentő hatásúak, mint az 15 ismert 1-szubsztituált biguanidinek. Az új anyagok azonban azáltal alkalmasabbak az ismert anyagoknál, hogy kevésbé toxikusak. A toxicitás mérést Kärber szerint (L. Ther. Grundlagen der experimentellen Arzneimittel-20 forschung, Wiss. Verlagsgesellschaft, Stuttgart (1956) 77—79] orálisan, különböző dózisokban, 3—3 egérből álló csoportokon, a savaddíciós sók vizes oldatával végeztük. Az anyag beadása után öt nappal az élő állatok számát mieghatá-25 roztuk. A következő táblázatban a találmányunk tárgyát képező egyes vegyületek LDso-értékeit Phenformin és 1-butilbiguanidin LDso-értékeivel állítjuk szembe. Az LDso-értékek a szabad bázisokra vonatkoznak. 30 Anyag LD50 (g/kg) 2 2 2,834 2 2 0,55 0,346 1,2-di-izopropilbiguanidin l-etil-2-(n-butil)^biguanidin 35 l-metil-2-(/?-fenetil)-foiguanidim 1,1,2-trietilbiguanidin l-metil-2-(n-propil)-biguanidin Phenformin 1-butilbiguanidin 40 Az új anyagok vagy azok gyógyszerként alkalmazott sói orálisan adagolhatok. A sóképzésre fiziológiai szempontból elfogadható anorganikus savakat, mint pl. sósavat, brómhidrogénsavat, 45 salétromsavat, kénsavat, foszforsavat használunk. Az anyagok kikészítéséhez adalékanyagokat vagy nem használunk, vagy a galenikus kikészítésnél szokásos adalékanyagokat, vivőanyago-50 kat, izanyagokat stb. használjuk és a kikészítést pl. por, tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuszpenziók formájában vagy oldatok formájában végezzük. Az alkalmazott dózisegységek drazsék vagy 55 tabletták esetén 5—200 mg a találmányunkban szereplő vegyületet tartalmaznak. A találmány tárgyát képező eljárást a következő példák szemléltetik: 60 1- példa 1,2-di-(izopropiI)-biguamdin-hidrobromid előállítása 22,9 g (240 mmól) guanidinhidroklorid és 240 65 ml abszolút etanol oldatát 5,52 g (240 g atom) 2
