162900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6 alfa, 16 alfa-dimetil-21-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20 -dion-származékok előállítására
162900 6 nyaknak a jobb hátsó italpába 0,1 ml 0,5%HOS Mycobacterium butyricum-szuszpenziiát (az amerikai Difco cégtől szerezhető be) injektáltunk. 24 órával az injektálás után ismét lemértük a talp térfogatát az ödéma-képződés mértékének 5 meghatározására. Végül a patkányoknak szubkután vagy perorálisan különböző mennyiségű svulladáisgátló anyagot adtunk be. További 24 óra múlva ismét meghatároztuk a talp-térfogatoit. A kapott eredmények alapján felvettük a 10 regressziós eörbéket. Ezekből a görbékből azután kiszámítótituk azt a dózist (img/testsúly-kg), amely az ödéma 50'%-os csökkenését idézi elő (EDsn-érték). A itimolitikus effektus meghatározására 70—. 15 90 g súlyú SPF-patkányokon éter-niarkózíisban mellékvese-kiirtásit hajtottunk Végre. Minden esetben 6—6 állat képezett egy csoportot, amelyet hároim napon át naponta különböző menynviségű kísérleti anyaggal kezeltünk szubíkutoán 20 vagy perorálisan. A negyedik napon leöltük az állatokat és meghatároztuk a timusz súlyát. A timusz-súlyok alapján felvettük a regressziós görbékéit és ezek alapján ismét meghatároztuk azt a dózist (mg/kg testsúly), amely mellett a 25 timuszHsúly 50%-os csökkenése figyelhető meg (ED50 -érték). A következő táblázat a találmány szerint előállított anyagok előnyös farmakológiai hatékonyságát mutatja be az isimert, kereskedelem- 30 ben hozzáférhető anitiflogisztikummal, a 6icr-f luor-1 Iß, 21-dihidroxi-l 6cr--metil-l ,4-pregnadién-3,20-dionnial összehasonlítva. Anyag ödéma- Timolízásteszt teszt ED50 ED50 S. C. P. O. S. C. P. o. I. &a-íluor-1 iß, 21-dihidro5d-16ior-metil-1,4-pregnadién-3,20-dion 1,64 5,02 0,28 0,50 II. 9er-fluor-1 Iß, 21-dühidroxi-&a, 16iíT-dimetil-l,4--pregnadién-3,20-diön 0,11 0,087 0,04 0,055 III. 9a*klór-ll# 21-dilhidroxi-6i0£, 16or-dimetil-l,4--pregnadién-3,20-dion 0,22 1,10 0,10 0,10 35 40 45 50 55 Mivel az új vegyületeket intenzív amtiflogisz^ ítikus hatékonyság és igen kedvező disszociáció jellemzi a kívánt gyulladásgátló hatás és a nemkívánt timolitikus mellékhatás között, a ga- 60 lenikusi gyógyszerészetben szokásos hordozóanyagokkal kombinálva ezek igen alkalmasak például a következő kórképeik kezelésére: a) lokálisan: contact dermatitis, a legkülönbözőbb ekcémák, neurodermitis, eritrodermia, 65 elsőfokú égések, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, pszoiriazis, liehen ruber planus et verrucosus; b) orálisan: akut és krónikus poliartritis, neurodermitis, asthma bronchiale, szénanátha etc. A gyógyszerkülönlegességek előállítása a szokásos módon történik, amennyiben a hatóanyagokat megfelelő adalékokkal, vivőanyagokkal és ízjavítókkial a kívánt alkalmazási formákba (például tabletták, drazsék, kapszulák, oldatok, kenőcsöket stb.) visszük át. Az így kialakított gyógyszerekben a hatóanyag-koncentráció az alkalmazási formától függ. A következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak. 1. példa: a) 6,25 g lla^l-dinidroxi-ß^iea-dimeitil-l^-pregnádién-3,20-diant 65 ml dimetilfoirmamidban oldunk, hozzáadunk 13 ml ecetsavanhidrideit és 650 mg ólom-(II.)^acetáitot, és 2 órán át kevertetjük az oldatot szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután kevertetés közben belecsepegtetjük 300 ml 10%,-os nátriumaceitátoldatba, végül egy órán át kevertetjük, a kivált terméket leszivatjulk, vízzel mossuk és 60 C°-on vákuumban szárítjuk. 6,5 g lla-hidroxi-21-acatoxi-6ia:, 16,T-dimetil-l ,4-pregnadién-3,20-diont kapunk 160—164 C° olvadáspontú nyerstermék alakjában, amely diizopropilóterből való átkristályosítás után 5,1* g 170—171 C° olvadáspontú tiszta terméket eredményez. b) 5,3 g lla-hidroxi-21-aoetoxi-6:c,16a-dimetil-1,4-pregnadién-3,20-diont 25 ml száraz piridinben oldunk és kevertetés és körülbelül 0 C°-ra való hűtés közben csepegtetve hozzáadunk 3 ml metánszulfonsavkloridoit. Végül 30 percen át 0 C°-on és további 90 percen át +10— +20 C°on kevertetjük a reakcióelegyet, majd 600 ml jeges víz ós 30 ml cc. sósav elegyébe csepegtetjük. Az elegyet egy órán át kevertetjük, leszivatjuk a kivált terméket ós 40 C°-on vákuumban szárítjuk. 6,3 g llict-mezilo-xi-21-acetoxi-6a,-16a-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, 174—175 C° olvadáspontú nyers termék alakjában. c) 6,3 g lla-<meziloxi~21-acetoxi-0a:,16a-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont 120 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 11,5 g vízmentes nártriumacetátot és nitrogénatmoiszférában kevergetés közben 6 órán át forrásponton tartjuk. Ezután vákuumban körülbelül 60 C° fürdő-hőmérsékleten ledesztilláljuk körülbelül 50 ml jégecetet, a 'maradékot belecsepegtetjük körülbelül 600 ml jeges vízbe és az elegyet még egy órán át kevertetjük. A kicsapódoitt terméket leszivatjuk, vízzel semlegesre mossuk és vákuumban 40 C°-on szárítjuk. 4,9 g 2lHaoetoxi~6a,16iaHdimetil-1,4,9(1 l)-pregnatrién-3,20-diont kapunk 158—163 C° olvadáspontú nyers termék alakjában. 3
