162900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6 alfa, 16 alfa-dimetil-21-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20 -dion-származékok előállítására

162900 d) 6,2 g 21-aeetoxi-6ia,16a-dimeitil-l ,4,9(11)pregnatrién-3,20-diont 120 ml tiszta tetrahidrofuránban oldunk és nitrogén-atmoszférában körülbelül 20 C°-on csepegtetve hozzáadunk 50 ml 1 N perklórsavat. Végül részletekben 9,1 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, az elegyet még 30 peroen át kevertetjük 20 C°-on, majd részletekben hozzáadjuk 8,6 g nártiriumszulfit 1,1 1 jeges vízzel előállított oldaitáit. Az elegyet még egy órán át kevertetjük, leszivatjuk a kivált terméket, vizet adunk hozzá és 120 ml kloroformban feloldjuk. A kloroformos fázist kétezer mossuk vízzel, nátrium szulfát felett szárítjuk és 30 percen át kevertetjük szobahőmérsékleten, aktív szénnel. Ezután kiszűrjük a szeneit és a kloroformos fázist vákuumban 30 C°-on bepároljuk. Á maradékot klaroform-diizopiropiléterből átkristályosítjuk és 5,8 g 163—164 C° bomláspontú 9a-bróm-í 1 ^hidroxi-21-acetoxi-6%16a-dirrietil-l,4-pregnadien-3,20-diont kapunk. 2. példa: a) 5,8 g 9ia-bróm-lli/?^hidroxi-21-acatoxi-6a,-16í3:-dmieitil-l,4-pregnadién-3,20-dionhoz hozzáadunk 10,6 g vízmentes káliumiacetátot és 50 ml etanolt és nitrogénatmoszférában kevertetés közben 90 percen át forraljuk. A reakció befejezése uitán az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 600 ml jeges vízbe töltjük és egy órán át kevertetjük. A kivált terméket leszivatjuk, vízr zel mossuk, végül 40 C°-on vákuumban szárítjuk. 4,4 g 170—173 C° olvadáspontú nyerstermék alakjában kapjuk a 21-acatoxi-9,ll/?-epoxi-6ia,16a-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-dioint. b) 4,4 g 21-aoetoxi-9,lll/?-epoxi-6%16a-diimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont részletekben, kevertetés közben hozzáadunk 15 ml folyékony fluorhidrogén és 15 ml dimetilformamid —20 C°-ra hűtött elegyéhez. Végül a reakcioelegyet 48 órán át 0 C°-on kevertetjük, majd kevertetés közben 600 ml jeges víz és 60 ml cc. ammónia elegyesbe csepegtetjük. Az elegyet egy órán át kevertetjük, a kivált terméket leszivatjuk, vízzel semlegesre mossuk és 40 C-on vákuumban szárítjuk. A kapott nyers terméket metilénkloirid-diizopropiléterből átkristályosítjuk és 4,5 g 9o-f luor-1 l/?Mhidroxi-21 -&eetoxi-6ct, 16a-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-dionit kapunk; olvadáspont 213—216 C°. 3. példa: 2,2 g 9a-flüor-ll^hidroxi-21-aeetoxi-6ioc,16íar-dimetil-l,4-pregnadién-3,20-diont 120 ml vízr mentes metanolban oldunk, kevertetés közben hozzáadunk 610 mg nátriummetiláitot és nitrogénatmoszférában 10 peroen át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az elegyhez ezután 0,6 ml vizet adunk, további 5 percen át kevertetjük, jégecettel semlegesítjük és vákuumban 40 C°-on bepároljuk. A maradékot etilaoetátban oldjuk, az etilaceitátos fázist kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk és 40 C°-on vákuumban bepároljuk. Ä kapott nyersterméket aceton-diizopiropiléterből átkristályosítjuk és 1,6 5 g 214—216 C° olvadáspontú 9a-fluor-11^,21-dihidroxi-6a, 16a-diimiatil-l ,4-pregnadién-3,20»dionít kapunk. 10 25 35 50 4. példa: 0,5 g 9a-fluor-ll^,21-dihidroxi-6a,16i3^d!iimetil-l,4-pregnadién-3,20-dionhoz hozzáadunk 2 ml piridint és 0,5 ml kapronsavanhidridet és három órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Végül 15 a reakcioelegyet 50 /ml vízbe öntjük, meitilen^ kloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot acetton-ihaxán gradienssel kovasavgél-oszilopoín 20 kromatografáljuk és szirup alakjában 420 mg 9a-fluor-ll^l-hidroxi-21-Jhexanoiloxi-6a;,16la-dimetil-l,4-pregniadién-3,20-diont kapunk. 5. példa: 0,3 g 9a-fluor-ll^,21-dihidroxi-6a-dimetil-l,4--pregnadién~3,20-dionhoz hozzáadunk 2 ml piridint és 0,5 ml benzodlkloridot és hároim órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció-30 elegynek a 4. példában leírt módon való feldolgozása után 0,23 g 9a-fluor-1 l^-hidroxi-21--benzoiloxi-6a,16|Sfwiimetil-l,4-pregniadién-3,20--üiiont kapunk, szirup alakjában. 6. példa: 2,2 g 21-acetoxi-6a,16iat-dl

imetil-l,4,9i(ll)-preignatrién-3,20-dionhoz hozzáadunk 60 ml fcetra-40 hidrofuránt, 4,5 g N-klórszuktínimidat és 25 ml 1 N perklórsavat és 3,5 órán át kevertetjük 30 C°-on. A reakcioelegyet végül jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük és metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos fázist 45 semlegesre mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot aoeton^hexánból átkristályosítjuk. 219—221 C° bomláspontú 9a-klór-ll^ -hidroxi-21 -acetoxi-e«, 16«-dimetil-l ,4-pregina~ dién-3,20-diont kapunk. 7. példa: 1,9 g 9a-klór-ll/?-hidroxi-21-acetoxi-6lcc,16!űC-dimetdl-l,4-pregnadién-3,20-diont 20 ml metilén-55 kloridban és 20 ml metanolban szuszpendálunk, az elegyet körülbelül 0 C°-ra hűtjük, hozzáadjuk 120 mg káliumhidroxid 4 ml metanollal előállított oldatát és 10 peroen át kevertetjük. Az elegyet ezután ecetsavval semlegesítjük, kloro-60 formmal hígítjuk, a kloroformos fázist, vízzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot aoeiton-hexánból áitkristályosítjuk és a 232—234 C° bomláspontú 9ia-klór-ll^,21-dihidroxi-6a,16a-dimetil-l,4-pregnadiién-3,20-diont 65 kapjuk. 4