162893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-5H-imidazolidino-[5,1-b]kinazolinok és -[1,5-a]kinazolinok, továbbá származékaik előállítására

162893 15 16 diszpnea beálltához szükséges idő megnövekedésének megállapítására, mert az időtartamnak a megnövekedése jelzi a hisztamin vagy metakolinklorid hörgőszűkítő hatása elleni védőhatást. Az ED200 sec értéket, azaz azt a gyógyszeradagot, amely megvédi az állatokat diszpnea ellen 200 másodpercig tartó aeroszolnak való kitétel alatt, a vizsgált gyógyszernek az aeroszolnak való ismételt kitétel előtt 1 órával történő perorális beadásával határozzuk meg. Tíztíz állatot használtunk minden adagolásra ebben a próbában. Az egyes csoportokra kapott átlagos értékekből számítjuk kii az ED200 sec értékeket. A kontroll állatoknál a diszpnea rendszerint 30—50 másodperc alatt áll be. Ilyen és más próbákból kitűnt, hogy a találmány szerint készült vegyületeiknek jó hörgőtágító hatása van tengerimalacoknál 1—100 mg/kg testsúly adagolása esetén, és védő és gyógyító hatásuk van anafilaxis ellen tengerimalac tüdőben. Széles spektrumú in vitro farmakológiai hatást tapasztaltunk Magnus^tíousú szokványos izolált tengerimalac bél- és iégcsövi szeleteket tanulmányozva; hasonló eredmények mutatkoztak izolált átáramoltatott tengeriimialae tüdőkön in vitro, továbbá élő tengerimalacokon perorálisan végzett kísérletek során, és mindezek a tanulmányok és eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint készült vegyületeknek egyedülálló hörgőtágító hatása van asztma és emfizéma kezelésére összehasonlítva a korábbi hörgőtágító szerekkel. Ezenkívül kiterjesztve a szokványos vizsgálatokat antihisztaminok és/vagy hörgőtágítók (ni. teofilliinszármazéfcok) különféle kombinációira, megállapítottuk, hogy egyetlen szokványos antihisztamin sem hat szinergikusan teofillinszármazék okkal (elsősorban aminofiUinnel), viszont a találmány szerinti vegyületek, elsősorban a 7-klór-2jmetil-5-feml-5H-imidiazolidiino[5,l-b|kimazolin szinergikus és potenciáló hatást fejt ki teofiliinszármazékokra. Különösen hasznosak azok a találmány szerint készült I és la általános képletű vegyületek, amelyekben az Rí 2-helyzetű szubsztituens hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom vagy metilcsoport vagy R2 és R3 együtt a szomszédos szénatommal cikloalkilidén-csoportot alkotnak, R3 hidrogénatom és X, Y és Z hidrogén- és/vagy halogénatom (elsősorban klóratom) vagy metoxicsoport. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében Rí kevés szénatomos alkilcsoport (főképp metilcsoport), R2 és R3 hidrogénatomok vagy R2 és R3 a szomszédos szénatommal együtt cikloalkilidén-csoportot alkotnak, és X, Y és Z hidrogénatomok, vagy Z hidrogénatom és X és Y kevés szénatomos alkoxiosoportok, vagy X halogénatom és Y és Z hidrogénatomok. elfogadható hordozóval készült keverékek alakjában alkalmazni, amikor is a hordozó a keverék nagyobbik része. Az ilyen készítmények adagolt alakban lehetnek, például mint tablet-5 ták, kapszulák, végbélkúpok vagy drazsék, vagy mint folyadékok, például szirupok, emulziók, szuszpenziók, permetek vagy injekciós készítmények. A gyógyszerkészítmények összeállítására a hatóanyaggal nem reagáló anyagok hasz-10 nálhatók, például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, miagnéziumsztearát, kaleiumkarbanát, talikum, növényi olajok, benzilalkoholok, mézgák, polialkilénglikolok és petrolatum. A hatóanyag aránya az ilyen gyógyszerkészitmények-15 ben előnyösen 0,1—50 9%. Az alábbi négy példában szemléltetjük a találmány szerinti eljárással készült gyógyszerkészítmények összetételét. A hatóanyag termé-20 szetesen helyettesíthető egyenértékű mennyiségű más találmány szerinti hatóanyaggal, például ugyanolyan súlyú 7~klór-2->metil-3,3-pentametilén-5-fenil-5H-imidazoEdino[5,l-fo]kinazolinnal. 25 40 Tabletták összetétel 1000 tablettára: 7-klór-2-metil-5-fenil-5H-imidazolidino[5,l-b]:kinazolin 25 g tejcukor 181 g kukoricakeményítő 92,5 g magnéziumsztearát 1,5 g A kukoricakeményítőből 72,5 g-ot és a laktózt 20 g kukoricakeményítőből és 100 ml forró desztillált vízből készült pasztával granulálunk. A kapott granulátumot 40—45 C°-on megszárítjuk, és átszitáljuk egy 1 mm lyukbőségű szitán. A megszárított szitált granulátumhoz hozzáadjuk a hatóanyag és a magnéziumsztearát keverékét. Alapos keverés után 300 mg-os tablettákat sajtolunk 25—25 mg 7nklór-2-metil-5-fenu-5H-imidazolidino[5,l^b]kinazolin tartalommal. 45 Kapszulák összetétel 1000 kapszulára: 50 7-klór-2-metu-5-fenil-5H-imidazolidino-[5,l-b]kinazolin 25 g tejcukor 273,5 g magnéziumsztearát 1,5 g 55 A hatóanyagot összekeverjük a tejcukorral, majd belekeverjük a magnéziumsztearátot. Kemény zselatin kapszulákat megtoltunk 300 mg keverékkel, és így 25 mg 7~klór-2-imetii-5-fenil-5H-imidazoMdino[5,l-b]kinazolint tartalmazó 60 kapszulákat készítünk. Gyógyászati célokra előnyös a találmány sze^ rint készült vegyületeket enterális vagy parents ralis alkalmazásra megfelelő farmakológiailag 65 ampullára: Injekciós készítmény összetétel 1000 db 10 mg hatóanyag tartalmú 8