162893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-5H-imidazolidino-[5,1-b]kinazolinok és -[1,5-a]kinazolinok, továbbá származékaik előállítására
13 162893 14 óvatosan hozzáadunk 750 ml vizet, A kicsapódott címben megnevezett terméket szűréssel elválasztjuk, megszárítjuk, és 2 ízben acetoiitrilből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 135— 137°. 6. példa: 7-Klór-2-*metil-5-fenil'j5H-imidazolidina[5,l-b]kinazolin rezolválása A címben megnevezett vegyületből 17,9 g-ot és 14,0 g d-lO-kámforszulfonsavaít feloldunk 100 ml forrásban levő etilacetátbam, és az oldatot nyugodton állni hagyjuk. A kivált kristályokat 3 ízben. etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 135—137°; [«]26 D +25,1 (c!=l, dimetiltf ormamidban). Az így kapott sót metillénklioridíban oldjuk, vizet adunk hozzá, és a keveréket megMgosítjuk és rázzuk, A metilénkioridos réteget elválasztjuk, szárítjuk, és melegítés nélkül vákuumban bepárolva a címben megnevezett vegyület (+)-izomerjét kapjuk. Olvadáspontja 132—134°. 7. példa: 2-Metil-5-fenil-ilO,10a-diihidroH5H-imidazolidino[5,Ub]kinazolin 2,9 g 2-(N-metil!formiamidQmietil)-4-ífeni]J-3,4--dihidrokinazolinnak 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°-on keverés közben hozzáadunk 1,0 g Mtiumaliumíniumhidridet. Ezután a reakciókeveréket 5 percig keverjük, visszafolyatás közben fél óra hosszat forraljuk, lehűtjük vízzel telített éterrel elbontjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 135—137 °. 8. példa: 2-Metil-5-fenil-10,10a-di)hidro-5H-imidazolinoi[5,l-<b]kinazolin 2,9 g 2-jmetil-5ifeniP5H-imidazol1 idíno(5,l-b]kinazolin-3-tionnak és 100 ml tetrahidrofuránnak 0°-ú elegyéhez hozzáadunk 1,0 g lítiumalumíniiumhidridet. A reakciókeveréket 5 percig keverjük, maijd visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljjuk. Ezután lehűtjük, vízzel telített étert adunk hozzá, szűrőre visszük, a szűredéket bepároljuk, és a száraz maradékot acetonitrilből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 135—137°. Analóg módon állíthatók elő a megfelelő kiindulási vegyületekből a 3a,4-dihidro-származékok. 9. példa: 7-Klór-2j metil-5-fenil-5H-imidazolidino[5,l-b]kinazolin 7,0 g 2-klórmetil^6-klór-4-fenil-3,4-dihidrokinazolinhoz hozzáadunk 75 ml 25%-os mettanolos metilamin oldatot és 2,3 ml 36P/0-OS vizes formaldehid oldatot. A reakciókeverékeit éjjelen 5 át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumbán bepároljuk, és a maradékot diizopropiléterből átkristályosítjulk. Olvadáspontja 140—141,5°. 10 10 példa: Spiro[7-Klór-2-metil-5-fenil-5H-imidazolidino[5,l-b]kinazolin-3-(4'-NHmetil-piperidin)l 15 100 ml cseppfolyós metilaiminhoz hozzáadunk 17,0 g 2-Mónmetil-64dór-4-fenü-3,4-dimidrakina- -zolint, miközben a hőmérsékletet —40° alatt tartjuk. A hőmérsékletet ezután 30 perc alatt —10°-ra hagyjuk emelkedni, hogy a metilamin elillanjon. A maradékhoz hozzáadunk 50 ml metanolt és 6,5 g l-metil-4-piperidont, és a keletkezett oldatot másfél óra hosszat keverjük. Ezután a metanolt elpárologtatjuk, a maradékhoz 8,2 g 50|0 /o-c«s vizes nátriumhidroxid^oldaitot és 50 ml vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk, és a cím szerinti terméket benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 183—185°. Asztma és emfizéma kezelésére1 korábban olyan hörgőtágíttó gyógyszereket használtak, mint az adrenokortikoszteroddok, epinefrin-típusú szerek (pl. izoproterenol) és iteofülin-tipuisú 35 szerek (pl. aminofillin). Azonban, jóllehet e hörgőtágítő szerek alkalmazásának volt némi eredménye, komoly mellékhatások is mutatkoztak, úgyhogy ma egyik ilyen gyógyszert sem tartják teljesen megfelelőnek. Szokványos toxi-40 citási vizsgálatok és a hörgőtágító hatás megítélésére irányuló farmakológiai próbák alapján megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással készült vegyületeknek határozott és jelentős hörgőtágító haitása van. Emellett mel-45 lékhatásaik általában lényegesen enyhébbek, mint az asztma és az emfizéma csillapítására, kezelésére és csökkentésére korábban használt hörgőtágító szerek mellékhatásai. Ez különösen érvényes például 7-klór-2-metil-5-fenil-5H-iimi-60 dazoMdino[5,l-fo]kinazoli'n és 7-klór-2-metil-3,3--pentametilén-5-fenil-5H-knidazolidinoi[5, l-b]kinazolin esetében. Az említett próbák közül kiemeljük Duncan 55 és List [J. Allergy 32, 139—151 (1961)] módosított kísérletét, amikor is 300—400 g súlyú hím tengerimalacokat zárt permetkamrában 0,1"/OHOS hisztamindihidroklorid vagy metakolinklorid aeroszolnak teszünk ki. Az állatokat kivesszük 60 a kamrából közvetlenül diszpnea (szabálytalan vagy görcsös légzés) beállta után. Négy órával az aeroszolnak való kitétel után az állatoknak perorálisan beadjuk a gyógyszert, 65 majd ismét kitesszük őket az aeroszolnak a T
