162893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-5H-imidazolidino-[5,1-b]kinazolinok és -[1,5-a]kinazolinok, továbbá származékaik előállítására
162893 9 10 Az I vagy la általános képletű szaibad bázisok vagy 10,10a- vagy 3a,4-dálhidroszármazékaik sóvá alakíthatók savval vagy anianicssrélővel való kezeléssel. Ezek a sók farmakológiailag elfogadható savak sói; ilyen szervetlen savak például a sósav, hidrogénbroimid, salétromsav, kénsav és foszforsav, továbbá szerves savak, például karbonsavak vagy szultfonsavak, pl. ecetsav, propionsav, glikolsav, maJonsav, borostyánkősav, maleinsav, hidroxiimaleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, glukurolsav, benzoesav, szalioilsav, 4-ammoszali'cilsav, 2^acetoxibenzoesav, nikotinsav, izooikotinsiav, metánszullonsav, etánszulfonsav, etán-l,2-diszullfoinsiav, 2-hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav és naftalin-2^szulifonsav, metionin, lizin, triptofán vagy arginin; a gyógyszerkészítményekben gyakrabban használt savak előnyösebben alkalmazhatók. Más savaddíciós sók alkalmas közbülső termékek tiszta termékek előállítására vagy más sók készítéséra, továbbá azonosítási célokra. Ilyen célokra használt addíciós sók például bizonyos szerves savak, pl. perklórsav, faszforvoilfrámsav, foszformolilbdénsav, hidrogénkloroplatinát vagy Reinecke-sav, továbbá savas szerves nitrovegyületek, például pikrinsav, pikrolonsav és flaviánsav sói. A bázisokat átalakítjuk sókká, a sókat elkülönítjük, és a bázisokat felszabadítjuk a sókból. A következő példák szemléltetik az imidazolidinokinazolinok előállítását a VI képletű 2-amino-benzhidrolból. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunik meg. 2. példa: 6-Klór-2-mietilaiminometil-4-fenil-3,4-dihidrokinazolin 5 250 ml 25%^ois metanolos metilamin-oldathoz hozzáadunk 32,7 g 2-klórmetil-i6-J klór-4-fenil-3,4--dihidrokiniazolint, és az oldatot éjjelen át állni hagyjuk. A reakciókeveréket bepároljuk, 108/0 !0 os nátronlúgba öntjük, lehűtjük, megszűrjük, a kapott cím szerinti tenmék olvadáspontja 137— 138°. A megfelelően szubsztituált 2-klórmetil-4-fe-18 nil-3,4-dihidrokinazolinból kiindulva hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: e-mietoxi^-miietilaiminametiW^fenil-S^-dlhidrokinazolin, 6-triflluorm;etil-2Hmetilaminoimetil-4--fenil-3,4-dihidrokinazolin, ß-metil-Q-metilaimi-20 nometil-4-fenil-3,4-dilhidrokinazO'Mn, 6-nitro-2-^metilaiminoimetil-4-ifenil-3,4-dihidrQkánazolin, 6--bró'm-'2-imetilaaiiinometil-4-ifenil-3,4-dir h.idrokinazolin, 6,7-diimetoxi-2-metilaiminometil-4-fenil-3,4--dihidrokinazolin, 8-klór-2jmetilaininoimetil-4-fe-25 nil-3,4-dihidrokinazolin, 6-klór-2-metilaminometil-4-p-klórfenil-3,4-dihidrokinaziolin, 6-klór-2-metálaiminometil-4-p^metilfenil-3,4-dihidrokinazolin, e^metoxi^-metilammometiW-p-imetoxif enil^3 ,4-dihidrokinazolin, 2-imetilaminamet il-4-30 -fenü-3,4-dihidrokinazolin és 6,7-dáklór-2^rneitilaminoTnetil-4-fenil-3,4-dihidrokif na zolin. 35 3. példa: 1. példa: 2-Klórmetil-6-klór-4-fe!nil-3,4Hdihidrokinazolin 330 ml klóracetoinitril és 103 ml tömény kénsav keverékéhez keverés közben hozzáadunk 86 g 2-aimino-5j klárbenzhidrotlt, a reakcióhőmérsékletet 40° alatt tartva. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, vákuumban bepáraljuk, a maradékot vízbe öntjük, és híg nátronlúggal meglúgosítjuk. A terméket metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk, és a terméket benzolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 157—158°. Az X és Y szubsztituenseket tartalmazó kinazolinók előállítására a megfelelően szubsztituált 2-am.moibenzhidrolból indulunk ki. Ilyen vegyületek például azok az X és Y szubsztituált 2^aminobenzhidrolök, amelyekben X és Y 3-klór-, 4-klór-, 5-klór-, 6-klór-, 3-bróm-, 4--bróm-, 5-íbróim-, 6-toróm-, 4,5-dMór-, ö^meül-, 5-metoxi-, 4,5-dimetoxi-, 5-trifluormetil-, 4-trifluonmetil^, 5-nitro- és hasonító csoportok. Hasonlóképpen nyilvánvaló, hogy ha egy Z-szubsztituált^-feml-3,4^ihidroxikinazolin közbülső terméket kívánunk előállítani, akkor a benzhidrolt megfelelően kell szubsztituálni. 7-Klór^2-metil-5-f eml-5H-4midazolidiiia [1,5-a] -kinazolin 40 2 g 6-klór-2^metilaminome:til-4-fenil^3,4-dihidrokinazolinnak és 0,25 g paraformaldethidnek 30 ml benzollal készült oldatát viisszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Az oldószert vákuuimban eltávolítjuk, és a terméket diizo-45 propiléterből átkristályosltjuk. Olvadáspontja 155—157°. 50 4. példa: A) 7-Klór-2-anetil-5-fenil-5H-iimidazolidino[5,,l-ib]kinazülin 6,8 g 6^klór-2-metilammometil-4-fenil-3,4-di-55 hidrokinazolinnak és 2,3 ml 36%-os formaldehidnek 60 ml metanollal készült oldatát visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraltjuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a terméket düzopropiléterből átkristályosítjuk. Ol-60 vadáspontja 140—141,5°. A szabad bázist etanolban etanolos hidrogénkloriddal kezelve a monohidrokloridot kapjuk. Ez etanol és éter elegyéből átkristályosítva 65 230°-on bomlik. 5
