162874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-treo-1-P-(helyettesített)-fenil-2-diklór-acet-amido-propán- 1,3-diol észter-származékainak előállítására

3 162874 4 A leírásban használt „kis szénatomszámú" kifejezésen 1—5 szénatomos csoportok értendők. A klóramfenikol és a tiamfenikol igen általánosan használt antimikróbás szer. E vegyületek keserű íze azonban komoly problémát jelent — különösen a gyermekgyógyászatban — minthogy gyenge vízoldhatóságuk miatt orálisan kerülnek beadagolásra. A keserű íz csökkentése céljából különböző módosításokat (pl. a klóramfenikol és a tiamfenikol S-helyzetében történő acilezését) javasolták. E változtatások következtében azonban sok esetben a klóramfenikol és tiamfenikol antimikróbás aktivitása csökken. Komoly probléma továbbá, hogy folyamatos adagolás esetében bizonyos mikroorganizmusok kloramfenikollal és tiamfenikollal szemben rezisztenssé válnak. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a kloramfenikollal és tiamfenikollal azonos erősségű antimikróbás hatást fejtenek ki, emlősökkel szemben igen kevéssé toxikusak és ízük nem keserű. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek kloramfenikollal és tiamfenikollal szemben rezisztens törzsek ellen is kiváló antimikróbás hatást mutatnak. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek kloramfenikollal vagy tiamfenikollal együtt adagolva több mikroorganizmus ellen szinergetikus hatást fejtenek ki. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű D-treo-l-p-helyettesített-fenil-2--diklór-acetamido-propán-l,3-diolt (mely képletben R4 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű a-halogénacilhalogeniddel reagáltatunk (mely képletben X jelentése halogénatom, pl. klór-, bróm- vagy jódatom és R1, R

2 és R3

jelentése a fent megadott). A reakciót szerves oldószer (kivéve alkoholos oldószereket) jelenlétében hajtjuk végre. E célra előnyösen gyűrűs étereket (pl. dioxánt vagy teträhidrofurant) alkalmazhatunk. A kitermelést hidrogénhalogenid megkötőszerként működő bázikus anyag (pl. alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok vagy tercier aminők, pl. trietilamin vagy piridin) hozzáadásával növelhetjük. A reakciót 0 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Exoterm 6 reakció esetében előnyösen 0—30 C°-on dolgozhatunk. A reakció eredményeképpen a kiindulási anyagoktól és/vagy a reakciókörülményektől (pl. komponensek aránya, hőmérséklet, idő) füg-10 gően monoésztereket [olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R5 jelentése hidrogénatom] és/vagy diésztereket [olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R5 jelentése (IV) általános képletű csoport] kapunk. Az ész-15 tereket egymástól szokásos elválasztási módszerekkel (pl. kromatográfiás úton) választhatjuk szét. Az (I) általános képletű vegyületek sokfajta mikroorganizmus (pl. Staphylococcus aureus, 20 Streptococcus hemolyticus, Escherichia coli, Salmonella typhi és más gram-pozitív és gramnegativ baktériumok) ellen erős antimikróbás aktivitást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek emlősökkel szemben mutatott toxi-25 citása csekély és nem rendelkeznek keserű ízzel. Ezenkívül kloramfenikollal és tiamfenikollal szemben rezisztens mikroorganizmusok gátlására is képesek. Kloramfenikollal vagy tiamfenikollal együtt adagolva az antimikróbás hatás 30 szinergetikus növekedése lép fel. A vegyületek hatékonyságát meghatározó tesztek közül néhányat az alábbiakban ismertetünk: 35 1. teszt: Az (I) általános képletű vegyületek néhány képviselőjének és kloramfenikolnak Staphylo-40 coccus aureus 209 P törzzsel, Staphylococcus aureus kloramfenikol-rezisztens klinikai izolált . törzzsel és Escherichia coli NIHJ törzzsel szemben mutatott minimális gátlási koncentrációját a csőhígításos módszerrel határozzuk meg. Tryp-45 ticase agart alkalmazunk és a tenyésztést 37 C°-on 24 órán át végezzük. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1, táblázat ((I) általános képletű vegyületek) Teszt-vegyület Minimális gátló koncentráció ( /ug/ml) R1 R2 R3 R* Staphylococcus aureu" 209 P Staphylococcus aureus kloramfenikol--rezisztens klinikai izolált törzs Escherichia coli NIHJ Cl Br Br H H H CH3 C2H5 CH3 N02 NO2 N02 12,5 25,0 12,5 12,5 12,5 6,25 3,13 6,25 3,13