162870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására

162870 3 4 benzolt, toluolt, xilolt vagy ciklohexánt, étereket, így dietilétert vagy más di-(rövidszénláncú)-alkilétereket, tetrahidrofuránt, tetrahidropirint, dimetoxietánt vagy más hasonló oldószert használhatunk. A reakciót 0 C° és 80 C° közötti, előnyösen 25 C° és 55 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettől függően 2 és 15 óra között változik. A fentiek szerint előállított (III) általános képletű vegyületet ezután hidrolizáljuk, amikor is a (IV) képletű vegyületet kapjuk. A hidrolízist egy bázissal végezzük, ezután, a reakcióelegyet megsavanyítjuk. Hidrolizálhatunk egy erős savval történő kezeléssel is. A lúgos hidrolízist oly módon végezzük, hogy a reakcióelegyet egy erős bázisnak, így nátrium- vagy káliumhidroxidnak egy megfelelő oldószerrel, mint metanollal készített oldatával keverjük össze, és 50 C° és a rendszer forráspontja közötti hőmérsékleten tartjuk a hidrolízis befejeződéséig. A hidrolízis általában 30 perc és 2 óra közötti idő alatt megy végbe. A reakcióelegyet azután egy savval, mint ecetsavval, trifluorecetsavval, p-toluolszulfonsavval, sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval, foszforsavval vagy más hasonló savval megsavanyítjuk. Más módon úgy járhatunk el, hogy a reakcióelegyet összekeverjük egy erős szerves vagy szervetlen sav, mint trifluorecetsav, p-toluolszulfonsav, sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, foszforsav vagy más hasonló sav oldatával, és a hidrolízis befejeződésig legalább 0 C°, előnyösen 20 C° és a rendszer forráspontja közötti hőmérsékleten tartjuk. A savat célszerűen vízben, ecetsavban, egy vizes alkoholban vagy más hasonló oldószerben oldjuk. A hidrolízis általában 1—10 óra alatt végbemegy. Savas hidrolízis esetén a (IV) képletű vegyületet közvetlenül szabad sav alakjában kapjuk. A reakcióelegyet szükség esetén vízzel hígíthatjuk a termék kicsapása végett. A (IV) képletű terméket a szokásos műveletek alkalmazásával különítjük el a reakcióelegyből. így például a reakcióelegyet szűrjük, vízzel öszszekeverjük és megsavanyítjuk, amikor is kicsapódik a {IV) képletű vegyület. A csapadékot szűréssel különíthetjük el, és aceton-hexán elegyből átkristályosíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióelegyet egy megfelelő oldószerrel, mint metilénkloriddal vagy dietiléterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk, és a maradékot aceton-hexán elegyből átkristályosítjuk. A termék tisztítására és/vagy elkülönítésére használhatjuk a kromatográfiás módszereket is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek optikai izomerjei közül előnyösebb a d-2-{6-metoxi-2-naftil)-propionsav. A (IV) képletű vegyület optikai izomerekre való szétválasztását a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav szelektív biológiai lebontásával vagy diasztereomer sópárképzéssel végezzük. Az utóbbi esetben a vegyületből egy rezolvált optikailag aktív amin bázissal, előnyösen cinkonidinnel diasztereomer sópárt készítünk, majd a sókat frakcionált kristályosítással elválasztjuk. Az elválasztott diasztereoizomer sókat azután hasításnak vetjük alá, amikor is a kívánt d-2-(6-metoxi-2-naftil)-pro-5 pionsavat kapjuk. Az (I) általános képletű és a (II) képletű vegyületeket 6-metoxi-2-naftil-bromidból, -kloridból vagy -jodidból állíthatjuk elő a B reakcióvázlaton bemutatott reakcióúton. A Tíépletekben 10 X jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. Az A általános képletű vegyületek ismert ve^ gyületek. A B általános képletű vegyületeket az A általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő 15 oly módon, hogy az utóbbiakat egy megfelelő szerves oldószerben, így egy éterben, mint tetrahidrofuránban magnéziummal reagáltatjuk emelt hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vagy a (II) képletű vegyületet egy B általános 20 képletű vegyület és egy cinkhalogenid megfelelő oldószerben, így egy szénhidrogénben, emelt hőmérsékleten végzett reakciója után állítjuk elő. A cinkhalogenid mennyiségétől függően egy (I) általános képletű vegyület vagy a (II) képletű 25 vegyület keletkezik a reakció során. Ha egy mól ekvivalens cink-vegyületet használunk, akkor elsősorban (I) általános képletű vegyületet kapunk; ha fél mólekvivalens cink-vegyületet használunk, akkor (II) képletű vegyületet ka-30 punk. Ha a cinkhalogenid mennyiségét 0,5 és 1 mólekvivalens között választjuk meg, akkor az (I) általános képletű és a (II) képletű vegyületek keverékét kaphatjuk. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert 35 eljárással szemben, hogy lényegében egyetlen lépésben vezet a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavhoz. A találmány szerinti eljárás az ismert eljárásnál jóval nagyobb hozamot biztosít. 40 A {IV) képletű vegyület gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatással rendelkezik, ennélfogva gyulladások kezelésére, fajdalom és láz csillapítására használható emlősállatokon. Így a találmány szerinti eljárással előállított ve-45 gyülettel gyógyítható az izom-váz-rendszer gyulladása, valamint kezelhetők az izületek és más szövetek. Ez a vegyület tehát igen jól használható olyan gyulladásos jellegű betegségek gyógyításában, mint a reuma, agyrázkódás, izületi sza-50 kádasok, artritisz, csonttörés, a traumákat követő állapotok és a köszvény. A 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav gyulladásgátló hatását Winter és m. t. szerint (Proceedings of the Society for Experimental Biology 55 and Medicine III, 544 [1962]) vizsgáltuk, és megállapítottuk, hogy a vegyület a fenilbutazonnál hatszor erősebb gyulladásgatló hatással rendelkezik. A vegyület lázcsillapító hatását az aszpirinénál hétszer nagyobbnak találtuk. 60 Orális használat esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyület napi dózisa testsúlykilogrammonként 0,1—20 mg. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nél-65 kül: 2