162869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 8-amino-1,2,4-pirimido[4,5-E]tiadiazin-1,1-dioxidok előállítására

162869 5 6 feleslegét is alkalmazhatjuk reakcióközegként. Az eljárást célszerűen 0 és 100 C° között, előnyösen 40 és 50 C° között végezzük, például 1—5 óra alatt. Az I általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. Ez érvényes az alkálisók előállítására, és a szabad bázisoknak savaddíciós sóikká való átalakítására, és viszont. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt V. általános képletű vegyületek egy csoportját, az Va általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R6

és R7 a fenti jelentésűek — úgy állíthatjuk elő, hogy Vb általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R4 a fenti jelentésű — VIII általános képletű vegyületekkel reagáltatunk. A reakciót célszerűen 20 C° és a reakcióközeg visszafolyatási hőmérséklete között végezzük, és iners hidroxil tartalmú oldószerben, például vízben vagy kevés szénatomos alkanolban, mint a metanol vagy etanol, dolgozunk. Ha a VIII általános képletű vegyület a reakciókörülmények között folyékony, akSor tetszés szerint ennek feleslegét is használhatjuk reakcióközegként. A Va általános képletű vegyületeket ismert módon elkülönítjük, és tisztíthatjuk. A többi V általános képletű vegyület ismert vagy ismert módon előállítható. A c) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt VII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy Ve átlalános képletű vegyületeket — ebben a képletben R"a a fenti jelentésű — X általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R'"i a fenti jelentésű és Q klórvagy brómatomot vagy hidroxilcsoportot jelent — iners poláros oldószerben reagáltatunk. Az eljárást célszerűen X általános képletű savkloriddal vagy -bromiddal végezzük vagy választás szerint a szabad savnak oxalilkloriddal képzett vegyületével. Oldószerként aromás szénhidrogéneket vagy étert, mint a tetrahidrofurán, használhatunk vagy adott esetben az X általános képletű vegyület feleslegét is használhatjuk, ha ez a reakciókörülmények között cseppfolyós. A reakciót 20 és 50 C° között, előnyösen 20 és 30 C° között hajtjuk végre, és a reakcióidő 1—6 nap. A VII általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük, és tisztíthatjuk. Az a) eljár ás változatban kiindulási vegyületként használt Ibk általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében R'2 R4—S— általános képletű csoportot (R4 a fenti jelenté^ sű) és R'i metilcsoportot jelent, vagy R'i és R'2 hidrogénatomot jelentenek, ismertek. A d) eljárásváltozatban kiindulási termékként használt azok az Ifk általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rift hidrogénatomot jelent, szintén ismertek. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt VI általános képletű vegyületek, az f) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt VIII általános képletű vegyületek, a g) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt IX általános képletű vegyületek, és a VII általános képletű vegyületek előállítására használt X általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók. 5 Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai hatásuk van, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Különösen vérnyomást csökkentő hatásuk van, és így vérnyomást csökkentő szerként használhatók. Napi adagjuk pél-10 dául 75—1000 mg, célszerűen 18,5—500 mg-os részadagokban naponta 2—4 alkalommal vagy retard formában beadva. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 alkiltiocsoportot és 15 Rí etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot jelent, különösen a 8-amino-3-etil-6-metiltio-l,2, 4-pirimido [4,5-e] tiodiazin-l,l-dioxid. A találmány szerinti vegyületeket perorálisan vagy parenterálisan adhatjuk be, és a szokásos 20 segéd- és adalékanyagokkal alkalmas gyógyszerkészítményekké feldolgozhatók. Szabad bázisok, gyógyászatilag elfogadható alkálisók vagy savaddíciós sók alakjában alkalmazhatók, különösen alkalmasak a nátriumsók, 25 mivel jól oldódnak vízben. Az említett formák hatásossága megegyezik a szabad bázisokéval. Alkalmas savaddíciós sók a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, szükeinátok, benzoátok, acetátok, p-toluolszulfonátok és benzol-30 szulfonátok stb. Egy alkalmas kapszula például 50 mg I általános képletű vegyületet, például 8--amino-3-etil-6-metiltio-l ,2,4-pirimidin [4,5-e] tiadiazin-l,l-dioxidot, és 250 mg iners szilárd hígítóanyagot, például keményítőt, tejcukrot vagy 35 kaolint tartalmaz, , A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekhez hasonló 8-amino-l,2,4-pirimido[4,5--e]tiadiazin-l,l-dioxidokat ismertet a J. of Organic Chemistry 28, 1994—1998 (1963). Az ott 40 ismertetett vegyületek rák ellen hatásosak. A találmány szerint előállítható vegyületek nem tartoznak az ismert vegyületek közé. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Cel-45 sius-fokban adjuk meg. 1. példa 8-Amino-3-etil-6-metiltio-l,2,4-pirimido-50 [4,5-e] tiadiazin-l,l-dioxid (b) eljárásváltozat) 60,0 g 4,6-diamino-2-metiltio-5-pirimidinszulfonamidot 900 ml trietilortopropionáthoz adunk, és a keveréket 2 óra hosszat 120—130°-os olajfürdőn visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés 55 után a cím szerinti vegyület kiválik. Szűrőre visszük, és metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 275—283°. 2. példa 60 8-Amino-3-etil-6-metilamino-l,2,4-pirimido[4,5--e]tiadiazin-l,l-dioxid (b) eljárásváltozat) a) 4,6-Diamino-2-metilamino-5-pirimidinszulfonamid (Va képletű vegyület) 12 g 4,6-di-65 amino-2-metilszulfonil-5-pirimidinszul-3